Klinische FragestellungAmyotrophe Lateralsklerose, Differentialdiagnose

NGS und Repeatanalysen

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Krankheit, die hauptsächlich die Motoneuronen in Rückenmark und Gehirn betrifft. Deren Untergang führt zu Muskelschwäche, Verlust von Muskelmasse und einer Einschränkung der Feinmotorik. Nicht selten ist die Krankheit zudem mit einer Schwäche der Mund- und Rachenmuskulatur assoziiert, die zu Sprech-,Schluck- und Kaustörungen ("bulbäre Symptome") führen kann. Verschiedene ALS-Verlaufstypen können anhand der klinischen Symptomatik unterschieden werden. >90% der Fälle treten sporadisch auf mit ersten Anzeichen in den späten Fünfzigern oder noch später. Die Erkrankung kann sehr unterschiedlich verlaufen. Ein Fünftel der ALS-Patienten entwickelt eine Demenz mit Veränderungen der Persönlichkeit, des Verhaltens und der Kommunikationsfähigkeit (FTD). Es wird geschätzt, dass etwa 10% aller ALS-Patienten krankheitsverursachende Veränderungen in bestimmten Genen tragen, meist SOD1, C9orf72, FUS oder TARDBP. Nicht alle dieser Patienten haben eine positive Familienanamnese für ALS oder pathogenetisch verbundene Erkrankungen, z.B. frontotemporale Demenz (FTD). Therapeutische Ansätze für bestimmte Genveränderungen befinden sich in Erprobung, bzw. sind für SOD1- und FUS-Varianten im Härtefallprogramm bereits verfügbar. Eine amerikanische Leitlinie empfiehlt daher eine Untersuchung der hier als "Core" zusammengefassten Gene bei jedem ALS-Patienten. Die meisten genetischen ALS-Formen werden autosomal dominant vererbt - mit unvollständiger Penetranz. Seltener wird die ALS autosomal rezessiv und sehr selten X-chromosomal dominant vererbt. Auch bei positiver Familienanamnese kann in vielen Fällen, trotz einer umfangreichen Paneldiagnostik, keine krankheitsverursachende genetische Variante gefunden werden. Ein negatives molekulargenetisches Ergebnis schließt daher die klinische Diagnose keinesfalls aus. Das Panel AP0580 umfasst bekannte mit ALS assoziierte Gene und Differentialdiagnosen, wie die Spinobulbäre Muskelatrophie und das Brown-Vialetto-van Laere-Syndrom.

Referenzen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268647/

Eine Untersuchung der Core-Gene ist, nach Leitlinie der American Neurological Association (ANA), bei jedem ALS-Patienten indiziert. Das erweiterte Panel ist bei positiver Familienanamnese für ALS, frontotemporale Demenz, extrapyramidal-motorische Störungen oder bei sehr jungem Erkrankungsalter indiziert.

• Alias: Amyotrophic lateral sclerosis, ALS
• Alias: Charcot disease
• Alias: Familial amyotrophic lateral sclerosis
• Alias: Lou Gehrig disease
• Allelic: Aphasia, primary progressive (GRN)
• Allelic: Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 11 (GRN)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2CC (NEFH)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2X (SPG11)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, type 2Y (VCP)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, type 4J (FIG4)
• Allelic: Chondrosarcoma, extraskeletal myxoid (TAF15)
• Allelic: Dementia, familial, nonspecific (CHMP2B)
• Allelic: Encephalopathy, acute, infection-induced (herpes-specific), susceptibility to, 8 (TBK1)
• Allelic: Essential tremor, hereditary, 4 (FUS)
• Allelic: Frontotemporal lobar degeneration, TARDBP-related (TARDBP)
• Allelic: Glaucoma 1, open angle, E (OPTN)
• Allelic: Glaucoma, normal tension, susceptibility to (OPTN)
• Allelic: Inclusion body myopathy early Paget disease + frontotemporal dementia 1 (VCP)
• Allelic: Inclusion body myopathy wtih early-onset Paget disease without frontotemporal (HNRNPA1)
• Allelic: Inclusion body myopathy, early Paget disease, no frontotemporal dementia 3 (HNRNPA1)
• Allelic: Lipodystrophy, congenital generalized, type 2 (BSCL2)
• Allelic: Myoclonus, intractable, neonatal (KIF5A)
• Allelic: Myopathy, distal, with rimmed vacuoles (SQSTM1)
• Allelic: Myopathy, isolated mitochondrial, AD (CHCHD10)
• Allelic: Neurodegeneration with ataxia, dystonia + gaze palsy, childhood-onset (SQSTM11)
• Allelic: Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIB (DCTN1)
• Allelic: Neuropathy, distal hereditary motor, type VC (BSCL2)
• Allelic: Paget disease of bone 3 (SQSTM1)
• Allelic: Parkinson disease, late-onset, susceptibility to (ATXN2)
• Allelic: Perry syndrome [parkinsonism, depression, weight loss + hypoventilation] (DCTN1)
• Allelic: Polymicrogyria, bilateral temporooccipital (FIG4)
• Allelic: Retinal dystrophy with macular staphyloma (CFAP410)
• Allelic: Short-rib thoracic dysplasia 6 with/-out polydactyly (NEK1)
• Allelic: Spastic paralysis, infantile onset ascending (ALS2)
• Allelic: Spastic paraplegia 10, AD (KIF5A)
• Allelic: Spastic paraplegia 11, AR (SPG11)
• Allelic: Spastic tetraplegia + axial hypotonia, progressive (SOD1)
• Allelic: Spinal muscular atrophy, Jokela type (CHCHD10)
• Allelic: Spinal muscular atrophy, distal, AR, 2 (SIGMAR1)
• Allelic: Spinal muscular atrophy, late-onset, Finkel type (VAPB)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia 2 (ATXN2)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia 36 (NOP56 GGCCTG repeat)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia, AR, with axonal neuropathy 2 (SETX)
• Allelic: Spondylometaphyseal dysplasia, axial (CFAP410)
• Allelic: Welander distal myopathy (TIA)
• Allelic: Yunis-Varon syndrome [cleidocranial dysplasia, digital anomalies, neuron loss] (FIG4)
• Amyotrophic lateral sclerosis 1 (SOD1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 10, with/-out FTD (TARDBP)
• Amyotrophic lateral sclerosis 11 (FIG4)
• Amyotrophic lateral sclerosis 12 (OPTN)
• Amyotrophic lateral sclerosis 14, with/-out frontotemporal dementia (VCP)
• Amyotrophic lateral sclerosis 15, with/-out frontotemporal dementia (UBQLN2)
• Amyotrophic lateral sclerosis 16, juvenile (SIGMAR1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 17 (CHMP2B)
• Amyotrophic lateral sclerosis 18 (PFN1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 19 (ERBB4)
• Amyotrophic lateral sclerosis 2, juvenile (ALS2)
• Amyotrophic lateral sclerosis 20 (HNRNPA1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 21 (MATR3)
• Amyotrophic lateral sclerosis 22 with/-out frontotemporal dementia (TUBA4A)
• Amyotrophic lateral sclerosis 23 (ANXA11)
• Amyotrophic lateral sclerosis 26 +/- frontotemporal dementia (TIA)
• Amyotrophic lateral sclerosis 4, juvenile (SETX)
• Amyotrophic lateral sclerosis 5, juvenile (SPG11)
• Amyotrophic lateral sclerosis 6, with/-out frontotemporal dementia (FUS)
• Amyotrophic lateral sclerosis 8 (VAPB)
• Amyotrophic lateral sclerosis 9 (ANG)
• Amyotrophic lateral sclerosis [ClinGen] (ARPP21)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (ALS2)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (DCTN1)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (NFH)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (PRPH)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (CFAP410)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (DAO)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (MOBP)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (SCFD1)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (TAF15)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 13 (ATXN2)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 24 (NEK1)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 25 (KIF5A)
• Encephalopathy, progressive, with/-out lipodystrophy (BSCL2)
• Fazio-Londe disease [bulbar palsy]; Brown-Vialetto-Van Laere syndrome 1 (SLC52A3)
• Fazio-Londe disease [bulbar palsy]; Brown-Vialetto-Van Laere syndrome 2 (SLC52A2)
• Fronto-temporal dementia (TBK1)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis (C9ORF72 GGGGCC repeat)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2 (CHCHD10)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 3 (SQSTM1)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 4 (TBK1)
• Frontotemporal lobar degeneration + ubiquitin-positive inclusions (GRN)
• GM2-gangliosidosis, several forms (HEXA)
• Glycogen storage disease IV (GBE1)
• Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type IA (SPTLC1)
• Polyglucosan body disease, adult form (GBE1)
• Primary lateral sclerosis, juvenile (ALS2)
• Silver spastic paraplegia syndrome (BSCL2)
• Spinal + bulbar muscular atrophy of Kennedy (AR-CAG)