Klinischer BereichUrologie

Hier finden Sie die für den oben angegebenen Klinischen Bereich verfügbaren krankheitsbezogenen Genpanels.

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Die Liste der gebietsbezogenen Erkrankungen zeigt die nach aktueller wissenschaftlicher Datenlage genetisch bedingten Erkrankungen, bei denen eine humangenetische Untersuchung sinnvoll ist. Eine genetische Untersuchung sollte gezielt und nur dann vorgenommen werden, wenn eine Verdachtsdiagnose vorliegt, die nur durch einen humangenetischen Befund ausgeschlossen oder gesichert werden kann. Die Patientinnen/Patienten sind dann in jedem Fall entsprechend aufzuklären, und es soll eine genetische Beratung angeboten werden (siehe GenDG §§ 9, 10). Bei vorgeburtlichen genetischen Untersuchungen ist eine schwangere Frau grundsätzlich genetisch zu beraten (GenDG § 15).

Mittels molekulargenetischer Diagnostik werden die erblichen Ursachen urologischer Erkrankungen abgeklärt. Das Ziel ist hierbei, Abweichungen vom Referenzgenom („Wildtyp“) festzustellen und dann ggf. zwischen neutralen Varianten und pathogenen Mutationen zu unterscheiden, die für die physiologische Entwicklung und störungsfreie Funktion des Urogenitalsystems von Bedeutung sind. Die Vererbungsmuster urologisch-genetischer Erkrankungen stellen die Grundlagen der genetischen Beratung dar für die Patienten, Risikopersonen und betroffene Familien.

In den letzten 30 Jahren wurden viele Gene charakterisiert, die mutiert urologische Erkrankungen hervorrufen bzw. zur Entwicklung urologischer Leiden beitragen. Aktuelle Ergebnisse der urologisch-genetischen Forschung wirken sich unmittelbar auf das diagnostische Vorgehen im Labor und in der Aufklärung bzw. Beratung aus. Beispielsweise können Mutationen in unabhängigen Genen auf verschiedenen Chromosomen klinisch nicht differenzierbare, hereditäre Formen der XX- und XY-Gonadendysgenesie hervorrufen (Lokus-Heterogenität). Andererseits führen verschiedene Mutationen in ein und demselben CLCN5-Gen zu klinisch offenbar klar abtrennbaren Krankheitsentitäten (Morbus Dent, hypophosphatämischer Rachitis, Nephrolithiais Typ 1 und/oder niedrig-molekularer Proteinurie mit hyperkalziurischer Nephrokalzinose; allelische Heterogenität).

Formalgenetisch und ätiologisch lassen sich folgende Gruppen urologischer Erkrankungen unterscheiden:

• monogene Erkrankungen (autosomale oder X-chromosomale Vererbung)
• mitochondriale Erkrankungen (maternale oder autosomale Vererbung)
• multifaktoriell bedingte Erkrankungen (Interaktion von mehreren bis vielen Genen plus Umwelt-Faktoren)

Angeborene Fehlbildungen des Urogenitalsystems erscheinen häufig sporadisch – gibt es eine genetische (Mit-)Ursache? Mehrere hundert vererbte urologische Leiden beruhen nachgewiesenermaßen auf genetischen Veränderungen und führen zu Störungen in den Proteinen, die das Urogenitalsystem mit aufbauen. Die DNA-Diagnostik umfasst daher oftmals ein gestuftes Vorgehen, in dem zunächst die häufigsten Mutationen getestet werden, bevor durch umfangreiche und kostenintensive Gen panel-Verfahren auch die ganz seltenen genetischen Ursachen in parallelen Ansätzen eruiert werden. Aufgefundene Mutationen bzw. alle Varianten mit unklarer Bedeutung (VUS) werden durch DNA-Sequenzanalyse mit Sanger-Technologie verifiziert. Nachfolgend sind einige der häufigeren Krankheitsgruppen angeführt.

In der Urologie sind in der Mehrzahl der Leiden einzelne oder mehrere genetische Faktoren an der kausalen Pathogenese der Entwicklungsstörung ursächlich beteiligt. Manchmal sind numerische und strukturelle Chromosomenstörungen nachweisbar sowie mitunter auch Gen-Mutationen, die monogen vererbte Syndrome bedingen (z.B. beim Androgeninsensitivitäts-Syndrom). Diagnostische Gen panels für Entwicklungsstörungen umfassen bis zu mehrere dutzend Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden oftmals aber zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild primär assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Gen panels separat oder in Kombination eingesetzt werden.

Sterilität und Infertilität betreffen ~15% der Paare in Deutschland und Europa, wobei in beiden Geschlechtern ungefähr zu demselben Drittel-Anteil die Kausalpathogenetik aufgeklärt werden kann. Nach dem Ausschluss von zytogenetisch erfassbaren Ursachen erfolgen in der Differentialdiagnostik unerwünschter Kinderlosigkeit zunächst oftmals gezielte Einzelgen-Sequenzanalysen. In vielen Fällen erlaubt jedoch lediglich die umfangreiche panel Untersuchung mit zahlreichen Genen die exakte genetische Diagnose festzulegen. Neben den Genen für primäre Ovarialinsuffizienz und für mehrere seltene Syndrome in beiden Geschlechtern werden in den panels noch Dutzende weiterer Gene charakterisiert, die z.B. auch hormonelle Störungen erfassen. Für die monogen bedingten Ursachen der Unfruchtbarkeit sind die Vererbungsmuster genau bekannt und die genetischen Defekte direkt nachweisbar.

Wiewohl die kausale Pathogenese von Nierenzysten oftmals tatsächlich als monogen im einfachsten Sinn zu betrachten ist, sei es dem autosomal rezessiven oder dem autosomal dominanten Erbgang folgend, stehen neben den Hauptgenen (PKD1, PKD2 und PKHD1) in den entsprechenden panels auch weitere Gene zur Verfügung, die im komplexen Entstehen und der Entwicklung der Zysten maßgebliche Mitbedeutung haben. Andererseits erscheint unmittelbar einsichtig, dass verschiedene Formen der Nephrolithiasis in aller Regel auf multifaktorieller Genese beruhen, sodass hier primär nicht allein auf Einzelgen-Diagnostik zurückgegriffen werden kann.

Mit der wichtigen Ausnahme des von Hippel-Lindau Syndroms sind praktisch alle anderen maligen Tumorerkrankungen in der Urologie nicht einfach monogen bedingt. Demgemäß werden z.B. für Prostata- und Nieren(zell)-Karzinom sowohl panels mit Suszeptibilitätsgenen angeboten wie auch Gen-Zusammenstellungen, die im multifaktoriellen Tumorgeschehen nach neuesten Erkenntnissen wesentlich beteiligt sind. Abhängig von den klinischen Vorbefunden sind ggf. auch genetische Vorbedingungen für Therapieoptionen in bestimmten Gen panels wie beim Prostata-Karzinom mit eingeschlossen.