Klinische FragestellungAortenerweiterung, thorakale; Differentialdiagnose

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[Sanger]

Erkrankungen der thorakalen Aorta können sich als Erweiterung der thorakalen Aorta, als Aneurysma („Aussackung“ der thorakalen Aorta) und/oder als Dissektion (Einriss der inneren Gefäßwand) manifestieren. Thorakale Aortenaneurysmen und andere Erweiterungen der thorakalen Aorta können lange asymptomatisch sein und im Verlauf in Aortendissektionen oder Rupturen übergehen. Die Aortenerkrankungen können mittels bildgebender Methoden (Ultraschall, CT und MRT) diagnostiziert werden. Dabei werden zur Beurteilung der Ausdehnung eines Aneurysmas und des damit assoziierten Risikos für Komplikationen Körperoberflächen-abhängig genormte Vergleichswerte genutzt.

Thorakale Aortenerkrankungen können unterschiedliche Ursachen haben, sowohl erworbene Formen (Verletzungen) als auch genetische Ursachen sind bekannt. Die genetischen Ursachen sind ausgesprochen heterogen, sowohl *isolierte Formen (ohne Begleiterkrankungen) als auch syndromale Formen (mit weiteren assoziierten Symptomen) sind beschrieben.

Bei von isolierter Aortenerkrankung Betroffenen kann in etwa 20-30% eine genetische Ursache nachgewiesen werden. Wenn typische weitere klinische Symptome einer syndromalen Erkrankung vorliegen, ist die Wahrscheinlichkeit des Nachweises einer genetischen Ursache höher. HTAD werden in den meisten Fällen autosomal-dominant mit variabler Expressivität hinsichtlich des Erstmanifestationsalters und der Lokalisation der Erkrankung (aszendierende oder deszendierende thorakale Aorta) vererbt. Für einige der in dem vorliegenden Genpanel untersuchten Gene ist eine reduzierte Penetranz beschrieben, das bedeutet, dass nicht jeder Anlageträger Symptome einer Aortenerkrankung entwickelt. Es sind aber auch Gene in diesem Genpanel enthalten, die mit autosomal-rezessiv (Z.B. EFEMP2-ass. Cutis laxa-Syndrom) oder X-chromosomal vererbten Erkrankungen (z.B. Meester-Loeys-Syndrom) assoziiert sind. Kann in den untersuchten Genen keine pathogene Variante nachgewiesen werden, ist eine genetische Ursache aufgrund der Heterogenität der Erkrankung nicht auszuschließen.

Bei Nachweis einer krankheitsauslösenden Genvariante kann die Diagnose einer hereditären (=vererbbaren) Erkrankung der thorakalen Aorta (hereditary thoracic aortic disease= HTAD) gesichert werden. Die klinische (Verdachts-)Diagnose einer HTAD kann gestellt werden, wenn eine betroffene Person mindestens einen Familienangehörigen mit einer thorakaler Aortenerkrankung hat oder weitere klinische Merkmale einer hereditären syndromalen Erkrankung aufweist, die typischerweise mit Aortenerkrankungen einhergeht (z.B. Marfan-Syndrom oder Loeys-Dietz-Syndrom).

Molekulargenetische Untersuchungen sollten allen Betroffenen mit positiver Familienanamnese (bezgl. Aortenerkrankung oder intrakranielle/periphere Aneurysmen und/oder plötzliche Todesfälle in jungem Alter bei einem erst-oder zweitgradig Verwandten), klinischen Symptomen eines hereditären Syndroms mit erhöhtem Risiko für eine Aortenerkrankung (Marfan, Loeys-Dietz, Ehlers-Danlos) oder jungem Alter bei Erstmanifestation einer thorakalen Aortenerkrankung (<60 Jahre) angeboten werden.

Wenn in einer Familie eine genetisch bedingte Aortenerkrankung durch Nachweis einer pathogenen Variante identifiziert wurde, kann Verwandten im Rahmen einer genetischen Beratung eine prädiktive Untersuchung auf die familiär identifizierte(n) Variante(n) angeboten werden. Personen, bei denen HTAD-assoziierte, krankheitsauslösende Variante(n) identifiziert wurde(n), sollten regelmäßig kardiologisch untersucht und ggf. behandelt werden.

Literatur

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1120/

Duarte et al. 2023 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10000331/

Chou et al. 2022 https://www.nature.com/articles/s41569-022-00763-0

• Alias: Aortic aneurysm, familial thoracic
• Alias: Familial TAAD
• Alias: Familiäre TAAD
• Alias: Heritable thoracic aortic aneurysm or dissection, HTAD
• Alias: Thoracic aortic aneurysm or dissection, TAD
• Allelic: Acromicric dysplasia (FBN1)
• Allelic: Bone mineral density variation QTL, osteoporosis (COL1A1)
• Allelic: Caffey disease (COL1A1)
• Allelic: Colorectal cancer, hereditary nonpolyposis, type 6 (TGFBR2)
• Allelic: Colorectal cancer, somatic (FLCN)
• Allelic: Craniosynostosis 7, susceptibility to (SMAD6)
• Allelic: Ectopia lentis et pupillae (ADAMTSL4)
• Allelic: Ectopia lentis, familial (FBN1)
• Allelic: Ectopia lentis, isolated, AR (ADAMTSL4)
• Allelic: Esophageal cancer, somatic (TGFBR2)
• Allelic: Geleophysic dysplasia 2 (FBN1)
• Allelic: Leukemia, Philadelphia chromosome +, resistant to imatinib (ABL1)
• Allelic: MASS syndrome (FBN1)
• Allelic: Macular degeneration, age-related, 3 (FBLN5)
• Allelic: Macular degeneration, early-onset (FBN2)
• Allelic: Marfan lipodystrophy syndrome (FBN1)
• Allelic: Megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome (MYLK)
• Allelic: Moyamoya disease 5 (ACTA2)
• Allelic: Multiple self-healing squamous epithelioma, susceptibility to (TGFBR1)
• Allelic: Multisystemic smooth muscle dysfunction (ACTA2)
• Allelic: Neuropathy, hereditary, +/- age-related macular degeneration (FBLN5)
• Allelic: Opitz-Kaveggia syndrome (MED12)
• Allelic: Osteogenesis imperfecta, type I-IV (COL1A1)
• Allelic: Polymicrogyria with or without vascular-type EDS (COL3A1)
• Allelic: Radioulnar synostosis, nonsyndromic (SMAD6)
• Allelic: Renal carcinoma, chromophobe, somatic (FLCN)
• Allelic: Spondyloepimetaphyseal dysplasia, XL (BGN)
• Allelic: Stiff skin syndrome (FBN1)
• Allelic: Supravalvar aortic stenosis (ELN)
• Allelic: Thrombosis, hyperhomocysteinemic (CBS)
• Allelic: Weill-Marchesani syndrome 2, AD (FBN1)
• Alport syndrome 1, XL (COL4A5)
• Aortic aneurysm, familial thoracic 10 (LOX)
• Aortic aneurysm, familial thoracic 11, susceptibility to (FOXE3)
• Aortic aneurysm, familial thoracic 4 (MYH11)
• Aortic aneurysm, familial thoracic 6 (ACTA2)
• Aortic aneurysm, familial thoracic 7 (MYLK)
• Aortic aneurysm, familial thoracic 8 (PRKG1)
• Aortic aneurysm, familial thoracic 9 (MFAP5)
• Aortic valve disease 2 (SMAD6)
• Birt-Hogg-Dube syndrome (FLCN)
• Combined osteogenesis imperfecta + Ehlers-Danlos syndrome 1 (COL1A1)
• Congenital heart defects + skeletal malformations syndrome (ABL1)
• Contractural arachnodactyly, congenital (FBN2)
• Cutis laxa, AD 2 (FBLN5)
• Cutis laxa, AR, type IA (FBLN5)
• Cutis laxa, autosomal dominant (ELN)
• Cutis laxa, autosomal recessive, type IB (EFEMP2)
• Ehlers-Danlos syndrome, arthrochalasia type, 1 (COL1A1)
• Ehlers-Danlos syndrome, classic type, 1 (COL5A1)
• Ehlers-Danlos syndrome, classic type, 2 (COL5A2)
• Ehlers-Danlos syndrome, kyphoscoliotic type, 1 (PLOD1)
• Ehlers-Danlos syndrome, kyphoscoliotic type, 2 (FKBP14)
• Ehlers-Danlos syndrome, vascular type (COL3A1)
• Familial thoracic aortic aneurysm, aortic dissection (FOXE3, MFAP5)
• Homocystinuria, B6-responsive + nonresponsive types (CBS)
• Loeys-Dietz syndrome 1 (TGFBR1)
• Loeys-Dietz syndrome 2 (TGFBR2)
• Loeys-Dietz syndrome 3 (SMAD3)
• Loeys-Dietz syndrome 4 (TGFB2)
• Lujan-Fryns syndrome (MED12)
• Marfan syndrome (FBN1)
• Meester-Loeys syndrome (BGN)
• Ohdo syndrome, XL (MED12)
• Pneumothorax, primary spontaneous (FLCN)
• Polycystic kidney disease 1 (PKD1)
• Polycystic kidney disease 2 (PKD2)
• VISS syndrome (IPO8)