Klinische FragestellungDemenz, Manifestation<60 Jahre oder familiäre Häufung

NGS + Repeatanalysen

Im Gegensatz zur häufigen sporadischen, spät einsetzenden Alzheimer-Erkrankung (AD) lassen sich früh beginnende Demenzen (<60 Jahre) oder familiäre Demenzerkrankungen häufiger einer ursächlichen Genvariante zuordnen. Neben monogenen Formen der Alzheimer-Erkrankung können auch Formen der frontotemporalen Lobärdegeneration und andere Ursachen molekulargenetisch definiert werden. Die frontotemporale Lobärdegeneration ist unabhängig von der Genetik die zweithäufigste Form der neurodegenerativen Demenzen, etwa 20-50% der Fälle sind familiär bedingt, wobei in 60% der familiären Fälle Mutationen in drei Genen gefunden werden, von denen C9orf72-Mutationen am häufigsten sind (25 %) und <5 % der Mutationen in weiteren Genen auftreten. Krankheitsassoziierte Varianten in APP, PSEN1 und PSEN2 sind mit früh beginnendem Alzheimer assoziiert. Diese Fragestellung enthält zudem (mit folgenden Ausnahmen) alle genetischen Erkrankungen, die als Demenz im Erwachsenenalter beginnen können, oder bei denen die Demenz als prominentes Begleitsymptom auftreten kann. Enthalten sind bspw. auch erbliche Prionenerkrankung, erbliche Mikroangiopathien, Leukenzephalopathien mit Beginn im Erwachsenenalter, Perry-Syndrom, Neuroakanthozytose und die Lafora-Erkrankung. M. Huntington und Huntington-like-Erkrankungen sowie Formen der hereditären Ataxien können ebenfalls als Demenzerkrankung beginnen. Außer der C9orf72- und der TBP (SCA17)-Repeatanalyse sind diese Erkrankungen hier nicht abgedeckt und sollten bei Bedarf (z.B. motorischen Begleitsymptomen) über die entsprechenden Fragestellungen MP1779, MP1780 und AP0018 zusätzlich angefordert werden. Der Polymorphismus im ApoE-Gen ist entsprechend der aktuellen DGN-Leitlinien ebenfalls kein Bestandteil der Fragestellung, kann aber bei geplanter Therapie mit Lecanemab (Leqembi) zusätzlich angefordert werden, da der Genotyp E4/E4 eine Kontraindikation für das Medikament darstellt. Bei auffälligen Untersuchungsergebnissen kann Betroffenen und deren Familienangehörigen eine genetische Beratung und ggf. prädiktive genetische Diagnostik angeboten werden. Durch ein unauffälliges molekulargenetisches Ergebnis kann die klinische Diagnose der Demenz keinesfalls ausgeschlossen werden.

Referenzen:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268647/

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1197/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1438/

• Alias: Alzheimer disease
• Alias: Frontotemporale Demenz
• Alias: Parkinson-Demenz
• Alias: Pick-Demenz
• Alias: Vaskuläre Demenz
• Allelic: Acne inversa, familial, 3 (PSEN1)
• Allelic: Amyotrophic lateral sclerosis 17 (CHMP2B)
• Allelic: Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 13 (ATXN2)
• Allelic: Aphasia, primary progressive (GRN)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 1U (PSEN1)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 1V (PSEN2)
• Allelic: Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 11(GRN)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, type 2Y (VCP)
• Allelic: Dementia, frontotemporal (PSEN1)
• Allelic: Inclusion body myopathy, early-onset Paget disease + frontotemporal dementia 1 (VCP)
• Allelic: Myopathy, isolated mitochondrial, AD (CHCHD10)
• Allelic: Neuropathy, hereditary sensory, type IE (DNMT1)
• Allelic: Parkinson disease, late-onset, susceptibility to (ATXN2)
• Allelic: Parkinson disease, susceptibility to (TBP)
• Allelic: Retinal dystrophy with inner retinal dysfunction + ganglion cell abnormalities (ITM2B)
• Allelic: Spinal muscular atrophy, Jokela type (CHCHD10)
• Allelic: Supranuclear palsy, progressive (MAPT)
• Allelic: Supranuclear palsy, progressive atypical (MAPT)
• Alzheimer disease 3 (PSEN1)
• Alzheimer disease 4 (PSEN2)
• Alzheimer disease, type 3, with spastic paraparesis + apraxia (PSEN1)
• Alzheimer disease, type 3, with spastic paraparesis + unusual plaques (PSEN1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 14, with/-out frontotemporal dementia (VCP)
• Amyotrophic lateral sclerosis 15, with/-out frontotemporal dementia (UBQLN2)
• Brain abnormalities, neurodegeneration + dysosteosclerosis (CSF1R)
• Cerebellar ataxia, deafness, narcolepsy, AD (DNMT1)
• Cerebral amyloid angiopathy, Dutch, Italian, Iowa, Flemish, Arctic variants (APP)
• Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 4, Parry type (DNAJC5)
• Congenital hypotonia, epilepsy, developmental delay, digital anomalies (ATN1)
• Dementia, familial British (ITM2B)
• Dementia, familial Danish (ITM2B)
• Dementia, frontotemporal, with/-out parkinsonism (MAPT)
• Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (ATN1_CAG)
• Epilepsy, progressive myoclonic 2A [Lafora] (EPM2A)
• Epilepsy, progressive myoclonic 2B [Lafora] (NHLRC1)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 1 (C9ORF72_GGGGCC)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2 (CHCHD10)
• Frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions (GRN)
• Huntington disease-like 2 (JPH3_CTG)
• Leukoencephalopathy, diffuse hereditary, with spheroids (CSF1R)
• McLeod neuroacanthocytosis syndrome [MONDO:0018945, panelapp] (XK)
• McLeod syndrome +/- chronic granulomatous disease (XK)
• Pick disease (MAPT, PSEN1)
• Polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy 1 (TYROBP)
• Spinocerebellar ataxia 1 (ATXN1_CAG)
• Spinocerebellar ataxia 1 (ATXN1_CAG)Spinocerebellar ataxia 17 (TBP_CAG)
• Spinocerebellar ataxia 2 (ATXN2_CAG)