Klinische FragestellungFriedreich-Ataxie, Einzelgenanalyse

Repeatanalyse in erster Stufe, Sequenzierung in zweiter Stufe bei Nachweis einer heterozygoten Repeatexpansion.

Parallele Abarbeitung in bestimmten Fällen möglich, bitte mit Begründung auf Anforderung vermerken.

Bei atypischen Verläufen oder Alter>25 Jahre bei Erstmanifestation: Fragestellung AP0018 (hereditäre Ataxien) erwägen.

Friedreich-Ataxie

Die Friedreich-Ataxie (FRDA) ist eine genetische Erkrankung, die durch biallelische pathogene Varianten im FXN-Gen (s.u.) hervorgerufen wird und mit progredienten Funktionseinschränkungen mehrerer Organsysteme einhergehen kann. Vordergründig ist das Nervensystem betroffen, was sich meist durch eine langsam fortschreitende Ataxie bemerkbar macht, die in der Regel vor dem 25. Lebensjahr beginnt (mittleres Alter bei Beginn: 10-15 Jahre). Typische Begleitsymptome können Dysarthrie, Muskelschwäche, Ausfall der Muskeleigenreflexe, Verlust des Lage- und Vibrationsempfindens, Blasenfunktionsstörungen und im späteren Verlauf auch eine spastische Tonuserhöhung der Muskulatur (insbesondere in den unteren Extremitäten) mit sekundären Fußfehlstellungen (z.B. Pes cavus) sein. Bei ca. 60% der Betroffenen tritt eine Kardiomyopathie auf, bei 30 % ein Diabetes mellitus. Etwa 25 % der Betroffenen haben einen atypischen Krankheitsverlauf, z.B. mit höherem Alter bei Erstmanifestation, reiner spastischer Paraparese oder erhaltenen Sehnenreflexen. Die Lebenserwartung ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eingeschränkt, wobei die häufigste Todesursache die Folgen der Kardiomyopathie sind. Die Erkrankung folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Das Manifestationsalter und die Schwere des Krankheitsverlaufs scheinen invers mit der Repeatanzahl der kürzeren Expansion zu korrelieren, sind aber dennoch interindividuell, auch innerhalb einer Familie, sehr variabel.

Die Diagnose einer FRDA wird bei klinischem Verdacht durch den Nachweis biallelischer pathogener Varianten im FXN-Gen gesichert. Die häufigste Variante, die bei etwa 96 % der Personen mit FRDA auf beiden Allelen zu finden ist, ist eine GAA-Repeatexpansion im Intron 1 des FXN-Gens. In den übrigen Fällen findet sich eine pathogene Sequenzvariante in Compound-Heterozygotie mit einer GAA-Repeatexpansion. Normalallele tragen 5-33 GAA-Repeats. Expandierte Allele tragen mehr als 34 Repeats. Im Bereich von 34-65 Repeats spricht man von einem Prämutationsstatus, da nicht alle Anlageträger mit mindestens einem Allel in diesem Bereich erkranken. Ab einer Repeatanzahl von 66 auf einem der beiden mutierten Allele ist mit einer Erkrankung zu rechnen, sodass dieser Bereich als Vollmutation bezeichnet wird.

Quelle:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1281/