Klinische FragestellungHypoparathyreoidismus, familiär; Differentialdiagnose

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[Sanger]

Beim Hypoparathyreoidismus besteht eine Störung des Kalzium-Phosphatstoffwechsels, die laborchemisch gekennzeichnet ist durch Hypokalzämie, Hyperkalziurie und Hyperphosphatämie infolge einer verminderten Parathormon (PTH) Sekretion. Folgende Organsysteme können betroffen sein: Skelett, Nieren, Haut, Magen-Darmtrakt, Augen und Zähne. Auch neuromuskuläre und kardiovaskuläre Symptome können auftreten mit u.U. akuten, lebensbedrohlichen Manifestationen (z. B. Tetanie, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen) bis hin zu Langzeitkomplikationen (z.B. zerebrale, vaskuläre, renale oder andere ektope Verkalkungen).

Am häufigsten ist Hypoparathyreoidismus exogen bedingt z.B. nach chirurgischer Exzision oder anderer Schädigung der Nebenschilddrüsen. Hypoparathyreoidismus kann jedoch auch in Folge einer Vielzahl genetisch bedingter Ursachen auftreten. Die genetischen Ursachen sind ausgesprochen heterogen, sowohl isolierte Formen als auch syndromale Formen sind bekannt. Unterschiedliche Erbgänge können vorliegen (autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, X-chromosomal, mitochondrial).

Pathogene Varianten u.a. in den Genen PTH, SOX3, CASR, GNA11 und GCM2 sind bei Hypopararathyreoidismus beschrieben. Hypoparathyreoidismus im Rahmen hereditärer syndromaler Erkrankungen kann auftreten, z.B. bei dem Mikrodeletionssyndrom 22q11.2 (TBX1-Gen), Kenney-Caffey-Syndrom (TBCE-Gen) u.a.. Antikörper gegen CaSR (Ca sensitiver Rezeptor) treten beim polyglandulärer Autoimmun-Polyendokrinopathie Typ 1 in Folge pathogener Varianten im AIRE-Gen (APECED-Syndrom) auf

Erkrankungen, die durch eine Resistenz der Zielorgane gegen PTH gekennzeichnet sind, werden unter dem Begriff Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) zusammengefasst. Sie werden u.a. durch maternal vererbte Veränderungen am geprägten GNAS-Gen verursacht, das für das Gsα-Protein kodiert. Andere Gene aus dem GNAS-pathway können ebenfalls zum PHP führen (z.B. PRKAR1A).

Pseudopseudohypoparathyreoidismus (PPHP) ist u.a. gekennzeichnet durch eine verminderte Gsα Aktivität ohne PTH-Resistenz und wird verursacht durch paternal ererbten loss of function Varianten im GNAS-Gen.

Aufgrund der ausgesprochenen Heterogenität der o.g. Krankheitsbilder kann eine genetische Ursache nicht ausgeschlossen werden, wenn in den durchgeführten genetischen Analysen keine pathogene Variante nachgewiesen wird.

(Quellen: Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus - Endotext - NCBI Bücherregal (nih.gov)

Diagnose und Behandlung von Pseudohypoparathyreoidismus und verwandten Erkrankungen: erstes internationales Konsensus-Statement - PMC (nih.gov)

https://register.awmf.org/assets/guidelines/174-005l_S1_Hypoparathyreoidismus-Pseudohypoparathyreoidismus_2022-07.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441899/

Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus - Endotext - NCBI Bücherregal (nih.gov)

Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus - PubMed (nih.gov))

• Alias: Hyperparathyroidism, neonatal
• Allelic: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (GNAS)
• Allelic: Conotruncal anomaly face syndrome (TBX1)
• Allelic: DiGeorge syndrome (TBX1)
• Allelic: Encephalopathy, progressive, with amyotrophy + optic atrophy (TBCE)
• Allelic: Epilepsy idiopathic generalized, susceptibility to, 8 (CASR)
• Allelic: Hyperparathyroidism 4 (GCM2)
• Allelic: Hypocalcemia, AD (CASR)
• Allelic: Hypocalcemia, AD, with Bartter syndrome (CASR)
• Allelic: Hypocalciuric hypercalcemia, type I (CASR)
• Allelic: Hypocalciuric hypercalcemia, type II (GNA11)
• Allelic: Kenny-Caffey syndrome, type 1 (TBCE)
• Allelic: McCune-Albright syndrome, somatic, mosaic (GNAS)
• Allelic: Osseous heteroplasia, progressive (GNAS)
• Allelic: Pituitary adenoma 3, multiple types, somatic (GNAS)
• Allelic: Tetralogy of Fallot (TBX1)
• Allelic: Velocardiofacial syndrome (TBX1)
• Autoimmune polyendocrinopathy syndrome , type I, with/-out reversible metaphyseal dysplasia (AIRE)
• Hyperparathyroidism, neonatal (CASR)
• Hypocalcemia, AD 2 (GNA11)
• Hypoparathyroidism, familial isolated 1 (PTH)
• Hypoparathyroidism, familial isolated 2 (GCM2)
• Hypoparathyroidism, sensorineural deafness + renal dysplasia (GATA3)
• Hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism syndrome (TBCE)
• Pseudohypoparathyroidism Ia, Ib, Ic (GNAS)
• Pseudohypoparathyroidism, type IB (STX16)
• Pseudopseudohypoparathyroidism (GNAS)