Klinische FragestellungMikrozephalie mit Holoprosenzephalie-Spektrum [incl. septooptischer Dysplasie]; Differentialdiagnose

NGS +

[Sanger]

Holoprosenzephalie ist eine komplexe Hirn-Fehlbildung infolge unvollständiger Spaltung des Prosenzephalons, die zwischen dem 18.-28. Tag der Schwangerschaft auftritt, sekundär sind dabei auch die Schädelform mit Mikrozephalie und das Gesicht betroffen. Der Schweregrad der Holoprosenzephalie ist bei den betroffenen Personen sehr unterschiedlich, selbst innerhalb derselben Familie. Bei den schwersten Formen teilt sich das Gehirn überhaupt nicht in die Hemisphären, und es kommt zur Entwicklung von Zyklopie und Proboszis. Bei weniger schweren Formen ist das Gehirn teilweise geteilt und geht mit Hypotelorismus einher. Nicht-syndromale Holoprosenzephalie führt häufig zu Mikrozephalie - ggf. aber auch zum Hydrozephalus mit Makrozephalie. Weitere Folgen der Holoprosenzephalie sind Gaumenspalten, ein einzelner zentraler Oberkiefer-Schneidezahn und Mikrophthalmie. Die meisten Individuen mit nicht-syndromaler Holoprosenzephalie weisen Entwicklungsverzögerungen auf sowie geistige Behinderung. Die Betroffenen leiden häufig auch unter gestörter Hypophysen-Funktion wie z.B. Diabetes insipidus. Funktionsstörungen in anderen Teilen des Gehirns können zu Krampfanfällen, Problemen bei der Regulierung der Körpertemperatur, Herzfrequenz und Atmung sowie Hyposmie oder sogar Anosmie führen. Mutationen in 11 Genen werden in den deutschen Mikrozephalie-Leitlinien mit Holoprosenzephalie in Verbindung gebracht. Ein Viertel der Betroffenen weist eine Mutation in einem der Gene SHH, ZIC2, SIX3 oder TGIF1 auf, während andere Gene mit geringen Anteilen in Verbindung gebracht werden. Mikrozephalie auf der Grundlage von Holoprosenzephalie wird häufig autosomal-dominant vererbt. Da viele Patienten keine Genmutation aufweisen, schließt ein negatives DNA-Testergebnis die klinische Diagnose nicht aus.

Referenzen: https://www.uptodate.com/contents/microcephaly-a-clinical-genetics-approachhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1530/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1334/

• Allelic: Growth hormone deficiency with pituitary anomalies (HESX1)
• Allelic: Hypogonadotropic hypogonadism 2 with/-out anosmia (FGFR1)
• Allelic: Jackson-Weiss syndrome (FGFR1)
• Allelic: Microphthalmia with coloboma 5 (SHH)
• Allelic: Osteoglophonic dysplasia (FGFR1)
• Allelic: Pfeiffer syndrome (FGFR1)
• Allelic: Pituitary hormone deficiency, combined, 5 (HESX1)
• Allelic: Schizencephaly (SHH)
• Allelic: Schizencephaly (SIX3)
• Allelic: Single median maxillary central incisor (SHH)
• Allelic: Trigonocephaly 1 (FGFR1)
• Culler-Jones syndrome [hypopituitarism, mainly GH deficiency and/or postaxial polydactyly] (GLI2)
• Encephalocraniocutaneous lipomatosis, somatic mosaic (FGFR1)
• Hartsfield syndrome [holoprosencephaly, ectrodactyly, cleft/lip palate, mental retardation] (FGFR1)
• Holoprosencephaly 11 (CDON)
• Holoprosencephaly 12, with/-out pancreatic agenesis (CNOT1)
• Holoprosencephaly 12, with/-out pancreatic agenesis (CNOT1) [not in TSO]
• Holoprosencephaly 13 (STAG2)
• Holoprosencephaly 2 (SIX3)
• Holoprosencephaly 3 (SHH)
• Holoprosencephaly 4 (TGIF1)
• Holoprosencephaly 5 (ZIC2)
• Holoprosencephaly 7 (PTCH1)
• Holoprosencephaly 9 (GLI2)
• Holoprosencephaly [Am J Med Genet 154C:52–61, 2010] (DISP1)
• Hypogonadotropic hypogonadism 6 with/-out anosmia
• Joubert syndrome 32 (SUFU)
• Septooptic dysplasia (HESX1)
• Vissers-Bodmer syndrome (CNOT1)