Klinische FragestellungMukopolysaccharidosen, Differentialdiagnose II

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Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine Gruppe von erblichen lysosomalen Speicherkrankheiten. Bei MPS-Patienten führen Mängel/Fehlfunktionen bestimmter lysosomaler Enzyme zur Anhäufung von Mucopolysacchariden/ Glykosaminoglykanen in vielen Zelltypen und Geweben. Menschen mit MPS weisen viele ähnliche Symptome auf, wie z.B. die Beteiligung mehrerer Organe, "grobe" Gesichtszüge und Anomalien des Skeletts, insbesondere Gelenkprobleme. Weitere Befunde sind Kleinwuchs, Herz- und Atemunregelmäßigkeiten, Hepatosplenomegalie und/oder neurologische Anomalien. Der Schweregrad der verschiedenen MPS variiert stark zwischen den betroffenen Personen, sogar zwischen denen mit demselben MPS-Typ und sogar innerhalb derselben Familie. In den meisten MPS-Fällen erscheinen die betroffenen Neugeborenen normal, die Symptome werden im Alter von 1 bis 2 Jahren sichtbar. Bei MPS VII wird fast die Hälfte der Schwangerschaften durch einen none-immune Hydrops fetalis kompliziert. Zu den ersten Symptomen können häufige Infektionen, Wachstumsverzögerungen oder leichte Entwicklungsverzögerungen gehören. Milde Formen dieser Störungen können sich erst im Kindes- oder Jugendalter bemerkbar machen. Meistens sind MPS fortschreitende Erkrankungen. Je nach Art und Schweregrad kann es bei den Betroffenen zur Verschlechterung der körperlichen und geistigen Funktionen kommen.

Das Hurler-Syndrom (MPS 1-H) ist die schwerste Form und durch einen Mangel des Enzyms Alpha-L-Iduronidase hervorgerufen. Die Symptome zeigen sich im Alter von 6-24 Monaten mit Entwicklungsverzögerungen und wiederkehrenden Infektionen. Weitere Probleme können Hornhaut-Trübungen, große Zunge, schwere Skoliose und Gelenksteifigkeit sein. Die geistige Entwicklung wird im Alter von ca. 2 Jahren rückläufig. Das Scheie-Syndrom (MPS 1-S) ist die mildeste Form von MPS, sie wird durch Alpha-L-Iduronidase-Defizienz verursacht und weist normale Intelligenz, Körpergröße und Lebenserwartung auf. Die Symptome beginnen mit steifen Gelenken, Karpaltunnelsyndrom, Aorten-Regurgitation und Hornhauttrübung im Alter von etwa 5 Jahren. Das Hurler-Scheie-Syndrom (MPS-IH/S) ist extrem selten und eine weniger schwere Form des Hurler-Syndroms, aber eine schwerere Form als das Scheie-Syndrom. Die Betroffenen können im Alter von 3-6 Jahren grobe Gesichtszüge, Gelenksteifigkeit, Kleinwuchs, Hornhauttrübungen, Hepatosplenomegalie sowie Skelett- und Herzanomalien mit normaler Intelligenz oder leichter bis mittelschwerer geistiger Behinderung entwickeln. Das Hunter-Syndrom (MPS II) zeigt sich in der Regel im Alter von 2-4 Jahren mit Wachstumsverzögerung, Gelenksteifigkeit und Vergröberung der Gesichtszüge. Betroffene Kinder können Makrozephalie, einen kurzen Hals und breiten Brustkorb, verzögerten Zahndurchbruch, Schwerhörigkeit und Hepatosplenomegalie aufweisen. Bei der leichten Form (MPS IIB) kann die Intelligenz normal oder nur geringfügig beeinträchtigt sein, bei der schwereren Form (MPS IIA) zeigt sich in der späten Kindheit eine tiefgreifende geistige Behinderung. Beim Sanfilippo-Syndrom (MPS III) gibt es 4 Subtypen, die sich durch unterschiedliche Enzymmängel unterscheiden. Zu den ersten Symptomen des Sanfilippo-Syndroms gehören Hyperaktivität, Schlafstörungen und verzögertes Erreichen der Entwicklungs-Meilensteine. Alle Formen sind durch geistige Behinderung, fortschreitenden Verlust früher erworbener Fähigkeiten und Hörverlust, Krampfanfälle, unsicheren Gang und aggressives Verhalten gekennzeichnet. Das Morquio-Syndrom (MPS IV) tritt in zwei Formen auf, die auf den Mangel an den Enzymen N-Acetyl-Galactosamin-6-Sulfatase bzw. Beta-Galactosidase zurückzuführen sind. Die Defizite führen zur gestörten Skelettentwicklung sowie zusätzlichen Symptomen, in der Regel bei normaler Intelligenz. Die Merkmale von MPS IV-B sind in der Regel weniger und milder als die von MPS IV-A. Zu den Hauptsymptomen gehören unter anderem Wachstumsverzögerung, ein vorstehendes Untergesicht, ein abnorm kurzer Hals, Genu valgum, Kyphoskoliose, abnorme Epiphysen und/oder ein vorstehender Pectus carinatum. Das Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI) ist durch einen Mangel an N-Acetylgalactosamin-4-Sulfatase gekennzeichnet, der bei den Betroffenen stark variiert. Zu den Symptomen gehören grobe Gesichtszüge, Nabelbruch, Pectus carinatum, Gelenkkontrakturen, Hornhauttrübungen und Heptasplenomegalie. Skelettfehlbildungen und Herzerkrankungen können auftreten, die Intelligenz ist normalerweise normal. Das Sly-Syndrom (MPS VII) ist durch einen Beta-Glucuronidase-Mangel gekennzeichnet, die Symptome können sehr unterschiedlich sein. Die Betroffenen können eine normale Intelligenz oder eine leichte bis schwere geistige Behinderung haben, Skelettanomalien treten häufig auf, ebenso wie Hernien, Hornhauttrübungen, Hydrocephalus, Kleinwuchs, Herzerkrankungen und manchmal grobe Gesichtszüge. Hyaluronidase-Mangel (MPS IX) ist eine extrem seltene Form von MPS. Zu den Symptomen gehören leichter Kleinwuchs, Zysten, häufige Ohrinfektionen, Gaumenspalten und die Entwicklung von Weichteilmassen. Mit Ausnahme des Hunter-Syndroms (X-chromosomal) werden alle MPS autosomal rezessiv vererbt. Die diagnostische Ausbeute ist gering (<1-25 %), selbst bei Verwendung sehr umfassender Genpanels.

Referenzen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1162/

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• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2V (NAGLU)
• Allelic: Lewy body dementia, susceptibility to (GBA)
• Allelic: Parkinson disease 24, AD, susceptibility to (PSAP)
• Allelic: Parkinson disease, late-onset, susceptibility to (GBA)
• Allelic: Retinitis pigmentosa 73 (HGSNAT)
• Combined SAP deficiency (PSAP)
• Fabry disease (GLA)
• Fabry disease, cardiac variant (GLA)
• GM1-gangliosidosis type I-III (GLB1)
• Gaucher disease, atypical (PSAP)
• Gaucher disease, perinatal lethal (GBA)
• Gaucher disease, type I, II, III, IIIC (GBA)
• Krabbe disease, atypical (PSAP)
• Mannosidosis, alpha-, types I + II (MAN2B1)
• Metachromatic leukodystrophy due to SAP-b deficiency (PSAP)
• Mucolipidosis II alpha/beta (GNPTAB)
• Mucolipidosis III alpha/beta (GNPTAB)
• Mucolipidosis IV (MCOLN1)
• Mucopolysaccharidosis type II, Hunter syndrome (IDS)
• Mucopolysaccharidosis type IIIA, Sanfilippo A (SGSH)
• Mucopolysaccharidosis type IIIB, Sanfilippo B (NAGLU)
• Mucopolysaccharidosis type IIIC, Sanfilippo C (HGSNAT)
• Mucopolysaccharidosis type IIID, Sanfilippo syndrome D (GNS)
• Mucopolysaccharidosis type IVA (GALNS)
• Mucopolysaccharidosis type IVB, Morquio (GLB1)
• Mucopolysaccharidosis type IX (HYAL1)
• Mucopolysaccharidosis type Ih/s, Hurler-Scheie syndrome+ Is, Scheie syndrome (IDUA)
• Mucopolysaccharidosis type VI, Maroteaux-Lamy (ARSB)
• Mucopolysaccharidosis type VII, Sly syndrome (GUSB)
• Mucopolysaccharidosis type X (ARSK)
• Mucopolysaccharidosis-plus syndrome (VPS33A)
• Multiple sulfatase deficiency (SUMF1)
• Osteoarthritis with mild chondrodysplasia (COL2A1)
• Schimke immunoosseous dysplasia (SMARCAL1)
• Sialidosis, type I (NEU1)
• Sialidosis, type II (NEU1)
• Smith-Magenis syndrome (RAI1)
• Spondyloepiphyseal dysplasia tarda (TRAPPC2)