Klinische FragestellungMyopathie, kongenital; erweiterte Differentialdiagnose

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[Sanger]

Gewöhnlich werden mindestens 7 Formen von kongenitalen Myopathien genannt, die sich in Bezug auf Symptome, Komplikationen, Behandlungsmöglichkeiten und Aussichten unterscheiden.

Die Nemalin-Myopathie (NM) ist die häufigste angeborene Myopathie. Säuglinge haben in der Regel Probleme mit der Atmung und der Nahrungsaufnahme. Später kann es zu Skelettproblemen kommen, wie etwa einer Skoliose. Die Muskelschwäche nimmt im Laufe des Lebens meist nicht zu. Die NM selbst wird wiederum in 6 Unterformen geteilt: schwere angeborene, Amish-, mittelschwere angeborene, typische angeborene, im Kindesalter auftretende und im Erwachsenenalter auftretende NM. Die meisten Fälle von NM mit einer bekannten genetischen Ursache sind auf Mutationen in den Genen NEB (50%) oder ACTA1 (15-25%) zurückzuführen. Mutationen in anderen Genen sind jeweils nur für einen kleinen Prozentsatz der Fälle verantwortlich.

Die myotubuläre Myopathie (MTM) ist selten. Schwäche und Schlappheit sind so stark ausgeprägt, dass die Mutter während der Schwangerschaft eingeschränkte Bewegungen des Babys feststellen kann. In der Regel treten erhebliche Atem- und Schluckbeschwerden auf; viele Kinder überleben das Säuglingsalter nicht. Auch Osteopenie wird mit der MTM in Verbindung gebracht. Mutationen im MTM1-Gen verursachen X-chromosomal vererbte MTM, autosomal dominante MTM wird durch Mutationen in den genen BIN1 oder DNM2 verursacht.

Die zentronukleäre Myopathie (CNM) ist durch Myopathie und Atrophie der Skelettmuskulatur gekennzeichnet. Der Schweregrad der CNM variiert bei den betroffenen Personen, sogar bei Mitgliedern derselben Familie. Die CNM kann zu jedem Zeitpunkt zwischen Geburt und frühem Erwachsenenalter beginnen. Bei einigen Patienten treten leichte bis schwere Atemprobleme, Ptosis und Schwäche anderer Gesichtsmuskeln, ein hoher Gaumen und Skoliose auf. CNM wird am häufigsten durch Mutationen in den Genen DNM2, BIN1 oder TTN verursacht. Mutationen in anderen Genen werden in einem kleinen Prozentsatz der Fälle gefunden.

Die Central Core Disease (CCD) variiert bei den Kindern bzgl. Schwere und Grad der Verschlechterung im Laufe der Zeit. In der Regel kommt es im Säuglingsalter zu leichter Schlappheit, verzögertem Erreichen der Meilensteine und mäßiger Gliedmaßen-Schwäche, die sich im Laufe der Zeit nicht wesentlich verschlimmern. Kinder mit CCD können jedoch lebensbedrohliche Reaktionen auf eine Vollnarkose zeigen. Mutationen im RYR1-Gen verursachen CCD.

Die Multi-Minicore-Disease (MMD) hat mehrere eigene Subtypen: die klassische Form (75% der Fälle), die progressive Form (10%), die vorgeburtliche Form mit Arthrogrypose (10%) und die ophthalmoplegische Form (5-10%). Gemeinsam ist den meisten Patienten eine schwere Schwäche der Gliedmaßen und eine Skoliose. Häufig treten auch Atembeschwerden auf. Bei einigen Kindern sind die Augenbewegungen geschwächt. Mutationen in den Genen SELENON und RYR1 verursachen etwa die Hälfte aller MMD-Fälle.

Die kongenitale fiber-type disproportion Myopathie (CFDM) ist selten und beginnt mit Schlappheit, Gliedmaßen- und Gesichtsschwäche sowie Atemproblemen. CFDM-Patienten haben im Allgemeinen ein langes Gesicht, einen hohen Gaumen und eng stehende Zähne. CFDM kann durch Mutationen in den Genen TPM3, RYR1 und ACTA1 (35-50% der Fälle) oder selten in bekannten (z.B. COL6A1-3, SELENON, TTN) und einigen nicht identifizierten Gene verursacht werden.

Bei der Hyalin-Körper-Myopathie (HBM), die auch als Myosin-Speicher-Myopathie bezeichnet wird, sind die muskulären Symptome sehr unterschiedlich. Mutationen im MYH7-Gen verursachen dominante und rezessive HBM.

Bei der Cap-Myopathie (CM) sind in erster Linie die Skelettmuskeln am ganzen Körper mit Myopathie und Hypotonie beteiligt, wobei Gesicht, Hals und Gliedmaßen am stärksten betroffen sind. Die Schwäche beginnt bei der Geburt oder in der Kindheit und kann sich im Laufe der Zeit weiter verschlimmern. CM-Betroffene können im Säuglingsalter Probleme beim Füttern und Schlucken haben, und die Entwicklung der motorischen Fähigkeiten ist verzögert. In einigen Fällen kann es zu lebensbedrohlichen Atembeschwerden kommen. CM-Patienten können einen hohen Gaumen, Ptosis und ein langes Gesicht aufweisen. Einige Betroffene entwickeln eine Lordose oder Skoliose. Mutationen in den Genen ACTA1, TPM2 oder TPM3 können CM verursachen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle klassischen Vererbungsmuster bei kongenitalen Myopathien auftreten. Auch wenn sich die Symptomatik bei allen Formen von kongenitalen Myopathien weitgehend überschneidet, muss ein umfassendes Gen-panel verwendet werden, um das extreme Ausmaß an genetischer Heterogenität abzudecken. Dennoch liegt die diagnostische Ausbeute mittels Molekulargenetik oft nicht über 20-25%, sehr selten 50-60%. Daher schließt ein negatives DNA-Testergebnis die klinische Diagnose nicht aus.

Referenzen: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2013.11.003

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1146/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1503/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1433/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97333/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/

Kongenitale Myopathien weisen einige gemeinsame Merkmale auf, der Schweregrad ist jedoch sehr unterschiedlich. Diese Patienten zeigen meist früh Muskel-Hypotonie, Schwäche, reduzierte Sehnenreflexe, verzögerte motorische Meilensteine, aber normale Intelligenz. Die Schwäche ist in der Regel generalisiert oder ausgeprägter in der proximalen und Gliedergürtelmuskulatur, selten vorwiegend in der distalen, axialen und respiratorischen Muskulatur. Die Schwäche bleibt stabil oder langsam progressiv über die Zeit. Spezifische kongenitale Myopathien werden durch histologische Merkmale charakterisiert. Bei metabolischen Myopathien resultiert eine mangelhafte Energieproduktion der Muskeln aus Defekten im Lipid- und/oder mitochondrialen Stoffwechsel, der Glykogenspeicherung oder anderen Stoffwechselwegen. Es werden alle mendelschen Vererbungsmuster beobachtet. Die DNA-diagnostische Ausbeute hängt von der Qualität der klinischen Abklärung ab und übersteigt selten 60% der Fälle. Somit schließt der Ausschluss von Mutationen die klinische Diagnose nicht aus.

(Basisdiagnose-Gene: ###; zusätzliche Gene: ###)

Referenz: https://www.nmd-journal.com/article/S0960-8966(13)00994-2/fulltext

• Allelic: Barrett esophagus/esophageal adenocarcinoma (ASCC1)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 1MM (MYBPC3)
• Allelic: Cardiomyopathy, familial hypertrophic, 26 (FLNC)
• Allelic: Cardiomyopathy, familial restrictive 5 (FLNC)
• Allelic: Cardiomyopathy, hypertrophic, 4 (MYBPC3)
• Allelic: Cataract 43 (UNC45B)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, DI G (NEFL)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, type 1F (NEFL)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, type 2E (NEFL)
• Allelic: Left ventricular noncompaction 10 (MYBPC3)
• Allelic: Polyglucosan body disease, adult form (GBE1)
• Allelic: Sudden cardiac failure, infantile (PPA)
• Cardiac arrhythmia syndrome, +/- skeletal muscle weakness (TRDN)
• Centronuclear myopathy, autosomal, modifier of (MTMR14)
• Congenital myopathy 12 (CNTN1)
• Congenital myopathy 21 with early respiratory failure (DNAJB4)
• Danon disease (LAMP2)
• Fibrosis of extraocular muscles, congenital, 5 (COL25A1)
• Glycogen storage disease IV (GBE1)
• Metabolic crises, recurrent, variable encephalomyopathic features, neurologic regression (SLC25A42)
• Myasthenic syndrome, congenital, 19 (COL13A1)
• Myofibrillar myopathy 10 (SVIL)
• Myofibrillar myopathy 11 (UNC45B)
• Myopathy with myalgia, increased serum creatine kinase, +/- episodic rhabdomyolysis (MLIP)
• Myopathy, distal, 4 (FLNC)
• Myopathy, mitochondrial progressive, + congenital cataract, developmental delay (GFER)
• Myopathy, myofibrillar, 5 (FLNC)
• Myopathy, myofibrillar, 7 (KY)
• Nemaline myopathy [panelapp] (NEFL)
• Neurodevelopmental disorder with hypotonia, neuropathy, deafness (SPTBN4)
• Neuromuscular disease + ocular or auditory anomalies +/- seizures (DHX16)
• Ophthalmoplegia, external, with rib and vertebral anomalies (MYF5)
• Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 2 (ASCC1)
• Wieacker-Wolff syndrome (ZC4H2)
• Wieacker-Wolff syndrome, female-restricted (ZC4H2)