Klinische FragestellungPrader-Willi-Syndrom, Differentialdiagnose

Oft gestörtes imprinting -> paternales proximales Chromosom 15q inaktiv/deletiert; UPD etc.

NGS +

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist gekennzeichnet durch schwere Hypotonie, Appetitlosigkeit und Ernährungsschwierigkeiten im frühen Säuglingsalter, gefolgt von übermäßigem Essen und allmählicher Entwicklung krankhafter Fettleibigkeit in der frühen Kindheit (sofern die Nahrungsaufnahme nicht streng kontrolliert wird). Motorische Meilensteine und Sprachentwicklung sind verzögert. Alle Personen haben ein gewisses Maß an kognitiven Beeinträchtigungen. Hypogonadismus kommt sowohl bei Männern als auch bei Frauen vor und manifestiert sich als Genitalhypoplasie, unvollständige Pubertätsentwicklung und in den meisten Fällen als Unfruchtbarkeit. Kleinwuchs ist häufig (wenn nicht mit Wachstumshormonen behandelt). Ein ausgeprägter Verhaltensphänotyp (Wutanfälle, Sturheit, manipulatives Verhalten und zwanghafte Merkmale) ist häufig. Charakteristische Gesichtszüge, Strabismus und Skoliose sind oft vorhanden. PWS ist ein contiguous gene Syndrom aufgrund einer abnormalen DNA-Methylierung innerhalb der kritischen Prader-Willi-Region (PWCR) bei 15q11.2-q13. Personen mit PWS stellen typischerweise sporadische Fälle dar (d. h. ein einzelnes betroffenes Familienmitglied) und haben die Störung als Folge einer genetischen Veränderung de novo. Die überwiegende Mehrheit der Familien hat ein Wiederholungsrisiko von weniger als 1 %, aber je nach Ursache sind Wiederholungsrisiken von 50% und fast 100% möglich. Eine zuverlässige Beurteilung des Rezidivrisikos bei PWS erfordert daher die Identifizierung des genetischen Mechanismus von PWS beim Probanden (d. h. eine 15q-Deletion, UPD 15 oder ein Imprinting-Defekt) und einen Elterntest, um das Vorhandensein einer prädisponierenden genetischen Veränderung (z. B. eine elterliche Chromosomenumstellung oder väterliche Heterozygotie für eine Deletion des Imprinting-Zentrums) festzustellen. Sobald der ursächliche genetische Mechanismus beim Probanden identifiziert wurde, ist ein pränataler Test auf PWS möglich. Eine große Zahl von Erkrankungen kann Teile des PWS-Spektrums nachahmen und muss ggf. differentialdiagnostisch berücksichtigt werden.

Literatur

Driscoll et al.: Prader-Willi-Syndrom. GeneReviews 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/

• Alias: Prader-Labhart-Willi syndrome
• Allelic: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (GNAS)
• Allelic: Fragile X tremor/ataxia syndrome (FMR1)
• Allelic: Leber congenital amaurosis 10 (CEP290)
• Allelic: McCune-Albright syndrome, somatic, mosaic (GNAS)
• Allelic: Osseous heteroplasia, progressive (GNAS)
• Allelic: Pituitary adenoma 3, multiple types, somatic (GNAS)
• Allelic: Premature ovarian failure 1 (FMR1)
• Allelic: Retinitis pigmentosa 51 (TTC8)
• Allelic: Retinitis pigmentosa 55 (ARL6)
• Allelic: Retinitis pigmentosa 74 (BBS2)
• Alstrom syndrome (ALMS1)
• Bardet-Biedl syndrome 1 (BBS1)
• Bardet-Biedl syndrome 1, modifier of (ARL6)
• Bardet-Biedl syndrome 10 (BBS10)
• Bardet-Biedl syndrome 12 (BBS12)
• Bardet-Biedl syndrome 14 (CEP290)
• Bardet-Biedl syndrome 16 (SDCCAG8)
• Bardet-Biedl syndrome 2 (BBS2)
• Bardet-Biedl syndrome 3 (ARL6)
• Bardet-Biedl syndrome 4 (BBS4)
• Bardet-Biedl syndrome 5 (BBS5)
• Bardet-Biedl syndrome 6 (MKKS)
• Bardet-Biedl syndrome 7 (BBS7)
• Bardet-Biedl syndrome 8 (TTC8)
• Bardet-Biedl syndrome 9 (BBS9)
• Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome (PHF6)
• Cohen syndrome (VPS13B)
• Desanto-Shinawi syndrome (WAC)
• Fragile X syndrome (FMR1)
• Joubert syndrome 5 (CEP290)
• McKusick-Kaufman syndrome (MKKS)
• Meckel syndrome 4 (CEP290)
• Myotonic dystrophy 1 (DMPK)
• Prader-Willi syndrome (NDN, SNRPN)
• Pseudohypoparathyroidism Ia, Ib, Ic (GNAS)
• Pseudopseudohypoparathyroidism (GNAS)
• Schaaf-Yang syndrome (MAGEL2)
• Senior-Loken syndrome 6 (CEP290)
• Senior-Loken syndrome 7 (SDCCAG8)
• Severe early-onset obesity-insulin resistance syndrome - SH2B1 deficiency [MONDO:0017994] (SH2B1)
• Severe obesity with neurobehavioral features (SIM1) [panelapp]
• Spinal muscular atrophy-1 to -4 (SMN1)