Klinische FragestellungSpinale Muskelatrophie; SMN1-/SMN2-Gene

NGS +

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen mit einem statistischen Wiederholungsrisiko von 25% in Europa, die im schwersten Fall (SMA Typ 0 bzw. 1) mit einem frühen kindlichen Tod einhergeht. Die Häufigkeit der heterozygoten Anlageträger wird mit 1/40 für die deutsche Bevölkerung und weltweit mit ~1/50 angegeben (1, 2). Bei der überwiegenden Mehrheit der betroffenen Kinder ist der Verlust beider SMN1-Genkopien die Erkrankungsursache. Die Eltern tragen dann in der Regel den SMN1-Genkopienverlust auf nur einem Allel (obligate Heterozygotie). Nach aktuellem Kenntnisstand wird der unterschiedliche Verlauf der SMA bzw. das unterschiedliche Manifestationsalter wesentlich durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten und nahezu identischen SMN2-Gens beeinflusst, wobei neben Ausnahmen ein breites Erkrankungsspektrum existiert. Eine phänotypische Charakterisierung auch hinsichtlich der mittlerweile grundsätzlichen Behandelbarkeit und der Prognose in „Non-Sitter“, „Sitter“ und „Walker“ ist deshalb etabliert, die auch den Aspekt einer Multisystemerkrankung und das interdisziplinäre therapeutische Management mit einbezieht (3, 4).

Die Anzahl der SMN2-Kopien korreliert bei Abwesenheit funktionaler SMN1-Kopien zumeist mit der Schwere des Krankheitsbildes, Patienten mit milderem SMA-Phänotyp weisen in Studien mehr SMN2 Kopien auf, als Patienten mit schwerem SMA-Phänotyp. Eine sichere Vorhersage über den Phänotyp kann jedoch nicht getroffen werden, erlangt aber Bedeutung für SMN2-Kopienanzahl abhängige Therapien (5).

SMA ist grundsätzlich behandelbar. Es stehen Antisense-Oligonukleotid-, Genersatz- oder /und „SMA small molecule“-Therapie sowie deren Kombination in entsprechenden neuromuskulären Zentren mit der Expertise einer SMA-Behandlung zur Verfügung. Das Neugeborenen-Screening mit der Möglichkeit eines sehr frühzeitigen präsymptomatischen kausalen Therapiebeginns ist in Deutschland seit 1. Oktober 2021 eingeführt.

In Deutschland steht neben Pränatal-Diagnostik, Neugeborenen-Screening und frühzeitiger kausaler Therapie mit verbessertem Outcome auch die Möglichkeit einer Präimplantationsdiagnostik im Rahmen eines humangenetischen Beratungs- und multidisziplinären Behandlungskonzepts für Paare mit einem bereits betroffenem Kind zur Verfügung. Im Rahmen des Neugeborenen-Screenings können aktuell seltene Punktmutationen im SMN1-Gen (~4% der Fälle) nicht nachgewiesen werden.

Referenzen

(1) doi: 10.3233/JND-190428

(2) doi: 10.1146/annurev-genom-102319-103602

(3) doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.005

(4) doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.004

(5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/

• Alias: Infantile spinal muscular atrophy
• Alias: Proximal spinal muscular atrophy type 0, 1-4
• Alias: Spinal muscular atrophy-0, -1-4 [SMA]
• Alias: Werdnig-Hoffmann disease
• Spinal muscular atrophy, type 0 [prenatal] (SMN1)
• Spinal muscular atrophy, type III, modifier of (SMN2)
• Spinal muscular atrophy-1 (SMN1)
• Spinal muscular atrophy-2 (SMN1)
• Spinal muscular atrophy-3 (SMN1)
• Spinal muscular atrophy-4 (SMN1)