Klinische FragestellungSpinale Muskelatrophie; SMN1-/SMN2-Gene

SP6755_DH

Infos zur Krankheit

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen in Europa, die bei schwerer Verlaufsform mit einem frühen kindlichen Tod einhergeht. Die Häufigkeit der heterozygoten Anlageträger wird mit 1/40 bis 1/60 für die europäische Bevölkerung angegeben. Auch in Kulturen mit einer hohen Frequenz an Konsanguinität sind autosomal-rezessive Erkrankungen wie SMA weit verbreitet (1). Bei der überwiegenden Mehrheit der betroffenen Kinder ist der Verlust beider SMN1-Genkopien die Erkrankungsursache. Die Eltern tragen dann in der Regel den SMN1-Genkopienverlust auf nur einem Allel. Nach aktuellem Kenntnisstand wird der unterschiedliche Verlauf der SMA Formen I bis III bzw. das unterschiedliche Manifestationsalter wesentlich durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten und nahezu identischen SMN2-Gens beeinflusst. Von diesem Gen wird, im Vergleich zum SMN1-Gen, nur eine geringe Menge Volllängen-Transkript abgelesen (2, 3). - Mehrere gentherapeutische Ansätze sind zwischenzeitlich etabliert oder noch in der klinischen Erprobung. Z.B. das Medikament Nusinersen (SpinrazaTM) erhöht als Antisense-Oligonukleotid die Produktion des SMN Transkripts durch verbessertes Spleißen des SMN2-Gens, kann also nur wirken, wenn ausreichend Genkopien des SMN2-Gens vorliegen (4). Onasemnogene Abeparvovec (ZolgensmaTM) ist eine Adeno-assoziiertes Virus 9 basierte Gentherapie mit der eine Transgen-Kopie des SMN1-Gens eingeschleust wird, die für das SMN-Protein kodiert (5).

Literatur: (1) Shafeghati Y et al. Arch Iranian Med. 7(1): 47 – 52; 2004. (2) Prior, TW et al.; Genet Med. 2011 Jul;13(7):686-94. (3) Prior, TW and Finanger, E; online Gene Reviews http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/. (4) Ottensen. Transl Neurosci. 2017; 8: 1–6. (5) Hoy SM. Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval. Drugs. 2019 Jul;79(11):1255-1262.

ORPHA:83330 Proximal spinal muscular atrophy type 1; ORPHA:83418 SMA type 2; ORPHA:83419 SMA type 3; ORPHA:83420 SMA type 4

ORPHA:83330 Proximal spinal muscular atrophy type 1

Severe infantile form: progressive muscle weakness + hypotonia resulting from degeneration/loss of the lower motor neurons in spinal cord + brain stem nuclei

ORPHA:83418 SMA type 2

Prevalence: 1-9/100 000 (prevalence 1/70 000, slightly more frequent in males than females)

Chronic infantile form: muscle weakness + hypotonia resulting from degeneration/loss of lower motor neurons in the spinal cord + brain stem nuclei

ORPHA:83419 SMA type 3

Prevalence: 1-9/1 000 000 (1/375000)

Relatively mild form: muscle weakness + hypotonia resulting from degeneration/loss of lower motor neurons in the spinal cord + brain stem nuclei

ORPHA:83420 SMA type 4

Adult-onset form: muscle weakness + hypotonia resulting from the degeneration/loss of lower motor neurons in the spinal cord + brain stem nuclei

• Alias: Infantile spinal muscular atrophy
• Alias: Proximal spinal muscular atrophy type 0, 1-4
• Alias: Spinal muscular atrophy-0, -1-4 [SMA]
• Alias: Werdnig-Hoffmann disease
• Spinal muscular atrophy, type 0 [prenatal] (SMN1)
• Spinal muscular atrophy, type III, modifier of (SMN2)
• Spinal muscular atrophy-1 (SMN1)
• Spinal muscular atrophy-2 (SMN1)
• Spinal muscular atrophy-3 (SMN1)
• Spinal muscular atrophy-4 (SMN1)