Klinische FragestellungSpinale Muskelatrophie Typ 0, I, II, III, IV; Differentialdiagnose

Stufe 1: CNV-Analyse

DNA-Sequenzanalytik auf besonderen Auftrag hin

NGS +

[Sanger]

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen mit einem statistischen Wiederholungsrisiko von 25% in Europa, die im schwersten Fall (SMA Typ 0 bzw. 1) mit einem frühen kindlichen Tod einhergeht. Die Häufigkeit der heterozygoten Anlageträger wird mit 1/40 für die deutsche Bevölkerung und weltweit mit ~1/50 angegeben (1, 2). Bei der überwiegenden Mehrheit der betroffenen Kinder ist der Verlust beider SMN1-Genkopien die Erkrankungsursache. Die Eltern tragen dann in der Regel den SMN1-Genkopienverlust auf nur einem Allel (obligate Heterozygotie). Nach aktuellem Kenntnisstand wird der unterschiedliche Verlauf der SMA bzw. das unterschiedliche Manifestationsalter wesentlich durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten und nahezu identischen SMN2-Gens beeinflusst, wobei neben Ausnahmen ein breites Erkrankungsspektrum existiert. Eine phänotypische Charakterisierung auch hinsichtlich der mittlerweile grundsätzlichen Behandelbarkeit und der Prognose in „Non-Sitter“, „Sitter“ und „Walker“ ist deshalb etabliert, die auch den Aspekt einer Multisystemerkrankung und das interdisziplinäre therapeutische Management mit einbezieht (3, 4).

Die Anzahl der SMN2-Kopien korreliert bei Abwesenheit funktionaler SMN1-Kopien zumeist mit der Schwere des Krankheitsbildes, Patienten mit milderem SMA-Phänotyp weisen in Studien mehr SMN2 Kopien auf, als Patienten mit schwerem SMA-Phänotyp. Eine sichere Vorhersage über den Phänotyp kann jedoch nicht getroffen werden, erlangt aber Bedeutung für SMN2-Kopienanzahl abhängige Therapien (5).

SMA ist grundsätzlich behandelbar. Es stehen Antisense-Oligonukleotid-, Genersatz- oder /und „SMA small molecule“-Therapie sowie deren Kombination in entsprechenden neuromuskulären Zentren mit der Expertise einer SMA-Behandlung zur Verfügung. Das Neugeborenen-Screening mit der Möglichkeit eines sehr frühzeitigen präsymptomatischen kausalen Therapiebeginns ist in Deutschland seit 1. Oktober 2021 eingeführt.

In Deutschland steht neben Pränatal-Diagnostik, Neugeborenen-Screening und frühzeitiger kausaler Therapie mit verbessertem Outcome auch die Möglichkeit einer Präimplantationsdiagnostik im Rahmen eines humangenetischen Beratungs- und multidisziplinären Behandlungskonzepts für Paare mit einem bereits betroffenem Kind zur Verfügung. Im Rahmen des Neugeborenen-Screenings können aktuell seltene Punktmutationen im SMN1-Gen (~4% der Fälle) nicht nachgewiesen werden.

Referenzen

(1) doi: 10.3233/JND-190428

(2) doi: 10.1146/annurev-genom-102319-103602

(3) doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.005

(4) doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.004

(5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/

• Alias: Infantile spinal muscular atrophy
• Alias: Proximal spinal muscular atrophy type 0, 1-4
• Alias: Spinal muscular atrophy-0, -1-4 [SMA]
• Alias: Werdnig-Hoffmann disease
• Allelic: Amyotrophic lateral sclerosis 8 (VAPB)
• Allelic: Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (DCTN1)
• Allelic: Androgen insensitivity (AR)
• Allelic: Androgen insensitivity, partial, with/-out breast cancer (AR)
• Allelic: Avascular necrosis of femoral head, primary, 2 (TRPV4)
• Allelic: Barrett esophagus/esophageal adenocarcinoma (ASCC1)
• Allelic: Brachyolmia type 3 (TRPV4)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 3B (DMD)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, RI C (PLEKHG5)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 20 (DYNC1H1)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2S (IGHMBP2)
• Allelic: Digital arthropathy-brachydactyly, familial (TRPV4)
• Allelic: Encephalopathy, progressive, +/- lipodystrophy (BSCL2)
• Allelic: Farber lipogranulomatosis (ASAH1)
• Allelic: Fetal akinesia deformation sequence 2 (RAPSN)
• Allelic: Fetal akinesia deformation sequence 3 (DOK7)
• Allelic: Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2 (CHCHD10)
• Allelic: Hereditary motor + sensory neuropathy, type IIc (TRPV4)
• Allelic: Hex A pseudodeficiency (HEXA)
• Allelic: Hypospadias 1, XL (AR)
• Allelic: Lipodystrophy, congenital generalized, type 2 (BSCL2)
• Allelic: Menkes disease (ATP7A)
• Allelic: Mental retardation, AD 13 (DYNC1H1)
• Allelic: Metatropic dysplasia (TRPV4)
• Allelic: Occipital horn syndrome (ATP7A)
• Allelic: Parastremmatic dwarfism (TRPV4)
• Allelic: Prostate cancer, susceptibility to (AR)
• Allelic: Scapuloperoneal spinal muscular atrophy (TRPV4)
• Allelic: Sodium serum level QTL 1 (TRPV4)
• Allelic: Spondyloepiphyseal dysplasia, Maroteaux type (TRPV4)
• Allelic: Spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type (TRPV4)
• Amyotrophic lateral sclerosis 4, juvenile (SETX)
• Becker muscular dystrophy (DMD)
• Brown-Vialetto-Van Laere syndrome 2 (SLC52A2)
• Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2F (HSPB1)
• Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2L (HSPB8)
• Charcot-Marie-Tooth disease, type 2D (GARS1)
• Duchenne muscular dystrophy (DMD)
• GM2-gangliosidosis, several forms (HEXA)
• Glycogen storage disease II (GAA)
• Muscular dystrophy, congenital, Davignon-Chauveau type (TRIP4)
• Myasthenia, congenital, 12, with tubular aggregates (GFPT1)
• Myasthenic syndrome, congenital, 10 (DOK7)
• Myasthenic syndrome, congenital, 11, associated with acetylcholine receptor deficiency (RAPSN)
• Myasthenic syndrome, congenital, 20, presynaptic (SLC5A7)
• Myasthenic syndrome, congenital, 4A, slow-channel + 4B, fast-channel (CHRNE)
• Myasthenic syndrome, congenital, 4C, associated with acetylcholine receptor deficiency (CHRNE)
• Myasthenic syndrome, congenital, 5 (COLQ)
• Myasthenic syndrome, congenital, 6, presynaptic (CHAT)
• Myasthenic syndrome, congenital, 7A, presynaptic, distal motor neuropathy, AD (SYT2)
• Myasthenic syndrome, congenital, 7B, presynaptic, AR (SYT2)
• Myopathy, isolated mitochondrial, AD (CHCHD10)
• Myotonic dystrophy 1 (DMPK_CTG)
• Neuronopathy, distal hereditary motor [MONDO:0000075] (EXOSC8)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type II (HSPB1)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type IIA (HSPB8)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type IID (FBXO38)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type IX (WARS1)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type VA (GARS1)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type VB (REEP1)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type VI (IGHMBP2)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIA (SLC5A7)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIB (DCTN1)
• Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIII (TRPV)
• Neuropathy, distal hereditary motor, type VC (BSCL2)
• Perry syndrome (DCTN1)
• Pontocerebellar hypoplasia type 1A (VRK1)
• Pontocerebellar hypoplasia, type 1B (EXOSC3)
• Pontocerebellar hypoplasia, type 1C (EXOSC8)
• Silver spastic paraplegia syndrome (BSCL2)
• Spastic paraplegia 31, AD (REEP1)
• Spinal + bulbar muscular atrophy of Kennedy (AR_CAG)
• Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 1 (TRIP4)
• Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 2 (ASCC1)
• Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy (ASAH1)
• Spinal muscular atrophy, Jokela type (CHCHD10)
• Spinal muscular atrophy, XL 2, infantile (UBA1)
• Spinal muscular atrophy, distal, AR, 4 (PLEKHG5)
• Spinal muscular atrophy, distal, AR, 5 (DNAJB2)
• Spinal muscular atrophy, distal, XL 3 (ATP7A)
• Spinal muscular atrophy, infantile, James type (GARS1)
• Spinal muscular atrophy, late-onset, Finkel type (VAPB)
• Spinal muscular atrophy, lower extremity-predominant 1, AD (DYNC1H1)
• Spinal muscular atrophy, lower extremity-predominant, 2A + 2B, AD (BICD2)
• Spinal muscular atrophy, type 0 [prenatal] (SMN1)
• Spinal muscular atrophy, type III, modifier of (SMN2)
• Spinocerebellar ataxia, autosomal recessive, with axonal neuropathy 2 (SETX)
• Tay-Sachs disease (HEXA)