Klinische FragestellungHypercholesterinämie, familiäre; Differentialdiagnose

NGS + SNP

[Sanger]

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist durch stark erhöhte LDL-Cholesterinspiegel (LDL-C) gekennzeichnet, die in jungen Jahren zu einer Ablagerung von atherosklerotischen Plaques in den Koronararterien und der proximalen Aorta führen, was zu einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. 70 bis 95% der Fälle resultieren aus einer heterozygoten pathogenen Variante in einem von drei Genen (APOB, LDLR, PCSK9). Die homozygote FH resultiert aus biallelen (homozygoten oder compound heterozygoten) pathogenen Varianten in einem dieser Gene (APOB, LDLR, PCSK9). Die meisten Patienten mit homozygoter FH leiden bereits Mitte 20 an einer schweren KHK.

ApoE ist ein Serumprotein, das als Bestandteil von Lipoproteinen eine essentielle Rolle im Fettstoffwechsel spielt. Es existieren drei Isoformen (ApoE2, ApoE3 und ApoE4), welche durch verschiedene Kombinationen zweier Polymorphismen im APOE-Gen entstehen.

E2 ist assoziiert mit einer langsameren Konversion der IDL zu LDL und bewirkt damit eine Reduktion des Plasma-Cholesterins und Erhöhung der Triglyzeride. E2 hat gegenüber E3 eine reduzierte Affinität zum LDL-Rezeptor.

Personen mit dem Genotyp E2/E2 oder E2/E3 haben gegenüber den Personen mit dem Genotyp E3/E3 ein geringeres kardiovaskuläres Risiko (ca. 12%). Weiterhin ist der Genotyp E2/E2 in ca. 10% der Betroffenen mit einer Familiären Dysbetalipoproteinämie (FDBL; auch bekannt als familiäre Hyperlipoproteinämie Typ III) assoziiert.

E3 wird als Standard-Variante und damit im Hinblick auf die Stoffwechselwirkung als neutral angesehen. E3/E3 entspricht der häufigsten Allelkombination und einem „Standard“-Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.

E4 hat eine begrenzte Bindungskapazität für Cholesterin mit der Folge einer Erhöhung der Spiegel von Gesamtcholesterin, LDL und Triglyzeriden. E4 hat gegenüber E2 und E3 mutmaßlich eine erhöhte Affinität zum LDL Rezeptor.

Personen mit dem Genotyp E3/E4 oder E4/E4 haben gegenüber Personen mit dem Genotyp E3/E3 ein um ca. 6-9% erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

Referenz:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/

Ward et al., Arch Intern Med. 2009;169(15):1424-1429

Le et al., J Investig Med High Impact Case Rep. Jan-Dec 2019;7:2324709619877050

Holmes et al., Atherosclerosis. 2014 Nov; 237(1): 5–12

• Allelic: Alzheimer disease 2 (APOE)
• Allelic: Alzheimer disease, protection against, due to APOE3-Christchurch (APOE)
• Allelic: Amyloidosis, 3 or more types (APOA1)
• Allelic: Coronary artery disease, severe, susceptibility to (APOE)
• Allelic: Gallbladder disease 4 (ABCG8)
• Allelic: Growth hormone insensitivity, partial (GHR)
• Allelic: High density lipoprotein cholesterol level QTL 11 (LPL)
• Allelic: Hypoalphalipoproteinemia, primary, 2, with or without corneal clouding (APOA1)
• Allelic: Increased responsiveness to growth hormone (GHR)
• Allelic: LDL cholesterol level QTL2 (LDLR)
• Allelic: Laron dwarfism (GHR)
• Allelic: Lipoprotein glomerulopathy (APOE)
• Allelic: Lipoprotein lipase deficiency (LPL)
• Allelic: Low density lipoprotein cholesterol level QTL 1 (PCSK9)
• Allelic: Macular degeneration, age-related (APOE)
• Allelic: Sea-blue histiocyte disease (APOE)
• ApoA-I + apoC-III deficiency, combined (APOA1)
• Apolipoprotein C-III deficiency (APOC3)
• Cerebrotendinous xanthomatosis (CYP27A1)
• Cholesteryl ester storage disease (LIPA)
• Combined hyperlipidemia, familial (LPL)
• Hypercholesterolemia [panelapp] (STAP1)
• Hypercholesterolemia, familial, 1 (LDLR)
• Hypercholesterolemia, familial, 2 (APOB)
• Hypercholesterolemia, familial, 3 (PCSK9)
• Hypercholesterolemia, familial, 4 (LDLRAP1)
• Hypercholesterolemia, familial, modifier of (GHR)
• Hyperlipidemia, familial combined, susceptibility to (USF1)
• Hyperlipoproteinemia, type III (APOE)
• Hypobetalipoproteinemia (APOB)
• Sitosterolemia 1 (ABCG8)
• Sitosterolemia 2 (ABCG5)
• Wolman disease (LIPA)