Klinische FragestellungPorphyrie, Differentialdiagnose

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[Sanger]

Porphyrien sind Stoffwechselkrankheiten, die auf Defekte in der Synthese des roten Blutfarbstoffs Häm zurückzuführen sind. Je nach betroffenem Enzym kommt es zur Ansammlung verschiedener Zwischenprodukte, die für die charakteristischen Symptome der einzelnen Porphyrien verantwortlich sind. Vor der genetischen Untersuchung kann daher eine Untersuchung der Blut- und/ oder Urinspiegel dieser Zwischenprodukte der Hämsynthese dazu dienen, die Verdachtsdiagnose zu konkretisieren. Die Porphyrien können nach klinischen Symptomen in zwei unterschiedliche Formen eingeteilt werden:

Zum einen die akuten Porphyrien, bei denen schubweise akute Bauchschmerzen zusammen mit neurologischen Ausfällen und psychischen Auffälligkeiten auftreten (sogenannte neuro-viszerale Form). Typisch ist der rötliche Urin während der akuten Schübe. Die häufigste akute Porphyrie ist die akute intermittierende Porphyrie (AIP) mit einer Prävalenz von ca. 1:132.000 in der französischen Allgemeinbevölkerung (in Schweden und Spanien regionale Gründervarianten mit höherer Prävalenz). Sie tritt häufiger bei Frauen mit einer Erstmanifestation typischerweise im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt auf. Das Auftreten akuter Schübe kann bei der AIP durch die Einnahme bestimmter Medikamente, Fasten, Stress und hormonelle Wirkungen (abhängig von der Zyklusphase) begünstigt werden.

Zum anderen die nicht-akuten Porphyrien, bei denen meist eine Beteiligung der Haut im Vordergrund steht. Die häufigste Form ist die Porphyria cutanea tarda mit einer Prävalenz von 1:25.000, die nur in ca. 20% der Fälle eine monogenetische Ursache hat. Risikofaktoren für das Auftreten dieser Form sind Alkoholkonsum, Hepatitis C, Östrogenersatztherapie, HIV-Infektion, Hämochromatose und Rauchen. Durch die sich in der Haut anreichernden Zwischenprodukte der Hämsynthese wird die Haut sensibler für Lichteinwirkung. Dies hat typische Veränderungen wie Bläschen- und später Narbenbildung, vor allem am Handrücken, zur Folge, die mit einer Latenz zur Sonnenexposition auftreten. Eine Ausnahme ist die erythropoetische Protoporphyrie, bei der eine akute phototoxische Reaktion bereits Minuten nach Lichtexposition auftritt und die sich durch Schmerzen, Brennen, Juckreiz, Rötung, Schwellung und Blasenbildung an der Haut äußert. Bei zwei Porphyrienformen, der hereditären Koproporphyrie und der Porphyria variegata, können sowohl akute neuroviszerale als auch chronisch kutane Symptome auftreten.

Eine weitere Unterteilung der Porphyrien unterscheidet nach dem Hauptbildungsort der anfallenden Zwischenprodukte der Häm-Synthese zwischen hepatischen Porphyrien (Hauptbildungsort in der Leber) und den erythropoetischen Porphyrien (Hauptbildungsort im Knochenmark).

Mit dieser Fragestellung werden Gene untersucht, die für die Enzyme der Häm-Synthese kodieren, sodass alle monogenetisch begünstigten Formen der Porphyrie und genetische Differentialdiagnosen (z.B. Hämochromatose, UV-Hypersensibilität) abgedeckt werden. Das häufigste Vererbungsmuster bei Porphyrien entspricht einer autosomal-dominanten Vererbung mit reduzierter Penetranz. Das bedeutet, dass nicht jeder Träger einer pathogenen Variante in einem assoziierten Gen zwangsläufig erkrankt. Eine autosomal-rezessive (z.B. bei Varianten in ALAD) und auch X-gebundene Vererbung (z.B. bei Varianten in ALAS2) ist aber möglich.

Ein unauffälliges Ergebnis schließt die klinische Verdachtsdiagnose, insbesondere im Fall einer nicht-akuten kutanen Verlaufsform, nicht aus.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1193/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK143129/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK121283/

• Alias: Inherited defects in the biosynthesis of heme
• Allelic: Alzheimer disease, susceptibility to (HFE)
• Allelic: Anemia, XL, with/-out neutropenia and/or platelet abnormalities (GATA1)
• Allelic: Anemia, sideroblastic, 1 (ALAS2)
• Allelic: Hemochromatosis (HFE)
• Allelic: Lead poisoning, susceptibility to (ALAD)
• Allelic: Leukemia, megakaryoblastic, with/-out Down syndrome, somatic (GATA1)
• Allelic: Microvascular complications of diabetes 7 (HFE)
• Allelic: Thrombocytopenia with beta-thalassemia, XL (GATA1)
• Allelic: Transferrin serum level QTL2 (HFE)
• Coproporphyria (CPOX)
• Ferrochelatase deficiency; Haem-synthetase deficiency (FECH)
• Harderoporphyria (CPOX)
• Porphyria cutanea tarda (UROD)
• Porphyria cutanea tarda, susceptibility to (HFE)
• Porphyria variegata (PPOX)
• Porphyria variegata, susceptibility to (HFE)
• Porphyria, acute hepatic (ALAD)
• Porphyria, acute intermittent (HMBS)
• Porphyria, acute intermittent, nonerythroid variant (HMBS)
• Porphyria, congenital erythropoietic (UROS)
• Porphyria, hepatoerythropoietic (UROD)
• Protoporphyria, erythropoietic, 1 (FECH)
• Protoporphyria, erythropoietic, 2 (CLPX)
• Protoporphyria, erythropoietic, XL (ALAS2)
• Rothmund-Thomson syndrome, type 1 (ANAPC1)
• Rothmund-Thomson syndrome, type 2 (RECQLA4)
• Thrombocytopenia, XL, with/-out dyserythropoietic anemia (GATA1)