Klinische FragestellungSpinozerebelläre Ataxie, autosomal dominant; Differentialdiagnose

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[NGS + nach Analyse der häufigsten repeat Expansionen]

Die autosomal-dominant vererbten Kleinhirn-Ataxien (ADCAs) bzw. spinozerebellären Ataxien (SCAs) sind eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch Dysfunktion des Kleinhirns und Hirnstamms sowie der zugehörigen Bahnen und Verbindungen gekennzeichnet sind. Alle Patienten mit SCAs weisen eine Kleinhirn-Ataxie auf. Andere Symptome und Anzeichen sind variabel und teilweise krankheitsspezifisch, einschließlich extrapyramidaler Merkmale, Symptome der langen Bahnen, peripherer Neuropathie, kognitivem Abbau und Krampfanfällen. Die sog. Polyglutamin-Ataxien (intragenisch durch verlängerte CAG-repeats ausgelöst), einschließlich der vergleichsweise sehr häufigen SCA1, SCA2 und SCA3, sind progressive Erkrankungen und führen zu einer verkürzten Lebenserwartung. Mehrere andere autosomal-dominante Ataxien führen zu erheblicher Morbidität, sind aber nicht mit einem früheren Tod verbunden. SCA6 ist die häufigste Form, die zu einer praktisch isolierten zerebellären Ataxie führt. Bei SCA7 ist die Ataxie mit einer pigmentären Retinopathie verbunden. Die nächst häufigeren Formen betreffen SCA17 und SCA12. Alle oben genannten SCA-Formen werden durch expandierte CAG-repeat Blöcke ausgelöst, wobei praktisch jede SCA-Entität eigene Grenzen zwischen physiologischer Polymorphie und pathogener Expansion aufweist. Weitere und seltenere SCA-Formen werden entweder durch Expansion anderer simpler repetitiver Elemente oder durch Punktmutationen in den verschiedenen SCA-Genen ausgelöst. Insgesamt sind derzeit mehr als 40 dominant vererbte SCAs molekulargenetisch definiert, und die diagnostische Ausbeute beträgt bis zu 60%. Dennoch stellt ein negatives DNA-Ergebnis keinen Ausschluss der klinischen Diagnose dar.

Referenzen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1138/

• Alias: Ataxia with cerebellar anomalies
• Alias: Cerebellar ataxia, AD
• Alias: SCA, AD
• Allelic: Alternating hemiplegia of childhood 2 (ATP1A3)
• Allelic: Brugada syndrome 9 (KCND3)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2T (MME)
• Allelic: Combined oxidative phosphorylation deficiency 13 (PNPT1)
• Allelic: Congenital hypotonia, epilepsy, developmental delay + digital anomalies (ATN1
• Allelic: Deafness, AR 70, with/-out adult-onset neurodegeneration (PNPT1)
• Allelic: Dystonia-12 (ATP1A3)
• Allelic: Epileptic encephalopathy, early infantile, 42 (CACNA1A)
• Allelic: Episodic ataxia, type 2 (CACNA1A)
• Allelic: Gillespie syndrome (ITPR1)
• Allelic: Hydrocephalus, congenital, 1 (CCDC88C)
• Allelic: Ichthyosis, spastic quadriplegia + mental retardation (ELOVL4)
• Allelic: Leukodystrophy, hypomyelinating, 6 (TUBB4A)
• Allelic: Migraine, familial hemiplegic, 1 (CACNA1A)
• Allelic: Migraine, familial hemiplegic, 1, with progressive cerebellar ataxia (CACNA1A)
• Allelic: Neuropathy, hereditary sensory, type IE (DNMT1)
• Allelic: Optic atrophy 12 (AFG3L2)
• Allelic: Spastic ataxia 5, AR (AFG3L2)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia, AR 13 (GRM1)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia, AR 14 (SPTBN2)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia, AR 16 (STUB1)
• Allelic: Stargardt disease 3 (ELOVL4)
• CAPOS syndrome (ATP1A3)
• Cerebellar ataxia, deafness + narcolepsy, AD (DNMT1)
• Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (ATN1^_CAG)
• Developmental + epileptic encephalopathy 47 (FGF12)
• Dystonia 4, torsion, AD (TUBB4A)
• Machado-Joseph disease (ATXN3_CAG)
• Spinocerebellar ataxia 1 (ATXN1_CAG)
• Spinocerebellar ataxia 10 (ATXN10_ATTCT)
• Spinocerebellar ataxia 11 (TTBK2)
• Spinocerebellar ataxia 12 (PPP2R2B)
• Spinocerebellar ataxia 13 (KCNC3)
• Spinocerebellar ataxia 14 (PRKCG)
• Spinocerebellar ataxia 15 (ITPR1)
• Spinocerebellar ataxia 17 (TBP_CAG)
• Spinocerebellar ataxia 19 (KCND3)
• Spinocerebellar ataxia 2 (ATXN2_CAG)
• Spinocerebellar ataxia 21 (TMEM240)
• Spinocerebellar ataxia 23 (PDYN)
• Spinocerebellar ataxia 25 (PNPT1)
• Spinocerebellar ataxia 26 (EEF2)
• Spinocerebellar ataxia 27A (FGF14)
• Spinocerebellar ataxia 27B, late-onset (FGF14)
• Spinocerebellar ataxia 28 (AFG3L2)
• Spinocerebellar ataxia 29, congenital nonprogressive (ITPR1)
• Spinocerebellar ataxia 31 (BEAN1)
• Spinocerebellar ataxia 34 (ELOVL4)
• Spinocerebellar ataxia 35 (TGM6)
• Spinocerebellar ataxia 36 (NOP56_GGCCTG)
• Spinocerebellar ataxia 37 (DAB1_ATTTC)
• Spinocerebellar ataxia 38 (ELOVL5)
• Spinocerebellar ataxia 40 (CCDC88C)
• Spinocerebellar ataxia 41 (TRPC3)
• Spinocerebellar ataxia 42 (CACNA1G)
• Spinocerebellar ataxia 42, early-onset, severe, with neurodevelopmental deficits (CACNA1G)
• Spinocerebellar ataxia 43 (MME)
• Spinocerebellar ataxia 44 (GRM1)
• Spinocerebellar ataxia 45 (FAT2)
• Spinocerebellar ataxia 46 (PLD3)
• Spinocerebellar ataxia 47 (PUM1)
• Spinocerebellar ataxia 48 (STUB1)
• Spinocerebellar ataxia 5 (SPTBN2)
• Spinocerebellar ataxia 50 (NPTX1)
• Spinocerebellar ataxia 6 (CACNA1A)
• Spinocerebellar ataxia 7 (ATXN7_CAG)
• Spinocerebellar ataxia 8 (ATXN8OS_CTG)
• Spinocerebellar ataxia 8 (ATXN8_CAG)
• Spinocerebellar ataxia, AR 20 [both, AD + AR; biallelic more severe disease; panelapp] 20 (SNX14)