Klinischer BereichOnkologie

Hier finden Sie die für den oben angegebenen Klinischen Bereich verfügbaren krankheitsbezogenen Genpanels.

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Die Liste der gebietsbezogenen Erkrankungen zeigt die nach aktueller wissenschaftlicher Datenlage genetisch bedingten Erkrankungen, bei denen eine humangenetische Untersuchung sinnvoll ist. Eine genetische Untersuchung sollte gezielt und nur dann vorgenommen werden, wenn eine Verdachtsdiagnose vorliegt, die nur durch einen humangenetischen Befund ausgeschlossen oder gesichert werden kann. Die Patientinnen/Patienten sind dann in jedem Fall entsprechend aufzuklären, und es soll eine genetische Beratung angeboten werden (siehe GenDG §§ 9, 10). Bei vorgeburtlichen genetischen Untersuchungen ist eine schwangere Frau grundsätzlich genetisch zu beraten (GenDG § 15).

Mittels onkogenetischer Diagnostik werden die erblichen Ursachen von Krebserkrankungen abgeklärt. Das Ziel ist hierbei, Abweichungen vom Referenzgenom („Wildtyp“) festzustellen und dann ggf. zwischen neutralen Varianten und pathogenen Mutationen zu unterscheiden, die für die physiologische Entwicklung und störungsfreie Funktion aller normalen Zellen und deren möglicher Entartung von Bedeutung sind. Die Vererbungsmuster onkogenetischer Erkrankungen stellen die Grundlagen der genetischen Beratung dar für die Patienten, Risikopersonen und betroffene Familien.

In den letzten 30 Jahren wurden mehrere hundert Gene charakterisiert, die onkogenetische Erkrankungen hervorrufen bzw. zur Entwicklung von Krebsleiden beitragen. Aktuelle Ergebnisse der onkogenetischen Forschung wirken sich unmittelbar auf das diagnostische Vorgehen im Labor und in der Aufklärung bzw. Beratung aus. Beispielsweise können Mutationen in unabhängigen Genen auf verschiedenen Chromosomen klinisch nicht differenzierbare, hereditäre Tumor-Formen wie z.B. beim Lynch Syndrom hervorrufen. Andererseits führen verschiedene Mutationen in ein und demselben Gen zu klinisch offenbar separierten Krankheitsentitäten (MSH2 Genmutationen verursachen Lynch und Muir-Torre Syndrom; TGFBR2 Genmutationen verursachen Loeys-Dietz Syndrom und HNPCC Typ 6).

Formalgenetisch und ätiologisch lassen sich folgende Gruppen onkogenetischer Erkrankungen unterscheiden:

• monogene Erkrankungen (autosomale oder X-chromosomale Vererbung)
• digene Erbleiden, die sich nur manifestieren, wenn gleichzeitig Mutationen jeweils heterozygot in zwei unterschiedlichen Genen vorliegen. Dabei bilden die beiden normalen Genprodukte zusammen funktionelle Heterodimere. Digene Vererbung betrifft 3% der Erbkrankheiten neben den klassischen autosomalen und X-gekoppelten Leiden.
• mitochondriale Erkrankungen (maternale oder autosomale Vererbung)
• multifaktoriell bedingte Erkrankungen (Interaktion von mehreren bis vielen Genen plus Umwelt-Faktoren)

Entartete Zellen bzw. angeborene Tumore bzw. entstehen häufig sporadisch – gibt es eine genetische (Mit-)Ursache? Vererbte onkologische Leiden beruhen nachgewiesenermaßen auf genetischen Veränderungen und führen zu Störungen in den Proteinen, die die Zellen, Gewebe und Organe aufbauen. Die DNA-Diagnostik umfasst daher oftmals ein gestuftes Vorgehen, in dem zunächst die häufigsten Mutationen getestet werden, bevor durch umfangreichere und kostenintensivere panel-Verfahren auch die ganz seltenen genetischen Ursachen in parallelen Ansätzen eruiert werden. Aufgefundene Mutationen bzw. alle Varianten mit unklarer Bedeutung (VUS) werden durch DNA-Sequenzanalyse mit Sanger-Technik verifiziert. Viele Tumor-Erkrankungen werden innerhalb der spezifischen Facharztdisziplinen abgehandelt. Nachfolgend sind daher nur einige der sonstigen häufigeren Krankheitsgruppen angeführt.

In der pädiatrischen Onkologie sind vornehmlich die Akut-Myeloische Leukämie (AML), die Chronisch-Myeloische Leukämie (CML) und das Ewing Sarkom zu erwähnen neben den Tumoren, die in den anderen Disziplinen wie z.B. der Augenheilkunde für das Retinoblastom besprochen werden. Ewing Sarkome sind primitive neuroektodermale Tumore mit teils sehr unterschiedlicher Morphologie, die durch viele verschiedene Translokationen des EWS Gens auf Chromosom 22q12 bedingt sind. Auch bei fast allen CML-Patienten kann eine chromosomale Translokation, das Philadelphia-Chromosom, als (Mit-)Ursache nachgewiesen werden. Bei AMLs ist die Bandbreite der genetischen Veränderungen größer, sodass hier ein umfangreicheres Gen panel vorgehalten wird. Analysiert werden ggf. zunächst nur diejenigen Gene, die enger mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für weitere differentialdiagnostische Fragestellungen könnten Gen panels auch in Kombination eingesetzt werden.

Bei Patienten mit Akut-Lymphoblastischer Leukämie (ALL) finden sich viele unreife, funktionsunfähige Lymphozyten, diese Lymphoblasten differenzieren nicht weiter. ALL- Subtypen umfassen Leukämien vom B-Zell- oder T-Zell-Typ. Bei einigen Patienten werden Philadelphia-Chromosomen nachgewiesen, und ein panel für die anderen beobachteten Genmutationen steht zur Verfügung. Bei der AML des Erwachsenenalters sind es myeloische Blasten, die nicht weiter ausreifen. Für die Einteilung in weitere Subtypen sind charakteristische genetische Veränderungen der im panel enthaltenen Gene maßgebend oder bleibt es eben bei einer AML "ohne weitere (genetische) Einordnungsmöglichkeit". Die CML gehört auch zu den myeloproliverativen Neoplasien und weist Myeloblasten auf, zumeist mit bestimmten genetischen Veränderungen wie dem Philadelphia-Chromosom.

Bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) verändert sich eine myeloische Vorläuferzelle, die nicht ausreift, und sich in eine Leukämie entwickeln kann; das MDS kann in eine AML übergehen. Beim MDS werden eine ganze Reiher verschiedener somatischer Mutationen beobachtet, die in einem Gen panel zusammen direkt analysiert werden können. Die Chronisch-Lymphatische Leukämie (CLL) gehört als malignes Lymphom eigentlich gar nicht zu den Leukämien. Bei der CLL verändern sich reife Lymphozyten und weisen spezifische somatische Mutationen auf, die im panel erfasst werden können. Für viele der genannten und viele andere Erkrankungen dieses erweiterten leukämischen Formenkreises sind die somatischen Genveränderungen (und ggf. auch Vererbungsmuster) bekannt und die genetischen Defekte direkt nachweisbar. Sofern die klinische Diagnose weniger spezifisch bleibt, stehen mehrere Gen panels je nach Erkrankungsgruppe auch differentialdiagnostisch zur Verfügung.

Die Primäre MyeloFibrose (PMF) gehört zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien, sie ist eine biologisch und klinisch eine sehr heterogene Erkrankung. PMF entsteht auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzelle. Die häufigste genetische Aberration bei Myelofibrosen ist die Mutation V617F (Aminosäure Valin an Position 617 des Proteins ausgetauscht gegen Phenylalanin) im JAK2 Gen der aktivierten Janus-Kinase-2, gefolgt von Calreticulin- (CALR-) und Thrombopoetin-Rezeptor (MPL)-Mutationen. Mittels krankheitsassoziierter somatischer Genmutationen („Treiber- Mutationen“) können mehrere molekulare Subtypen unterschieden werden.

Unter Lymphomen werden verschiedene bösartige Tumore zusammengefasst, die sich aus Zellen des lymphatischen Systems entwickeln. Prinzipiell wird zwischen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und dem Morbus Hodgkin (s.u.), wobei zu den NHL gehören: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, extranodales Marginalzonen-Lymphom (MALT LYMPHOM), Mantelzell-Lymphom, follikuläres Lymphom, Morbus Waldenström (lymphoplasmozytisches Lymphom), peripheres T-Zell Lymphome, nodales Marginalzonen Lymphom. Diagnostische Gen panels für verschiedene Lymphom Kategorien umfassen jeweils unterschiedlich viele (5-21) Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild enger assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Gen panels separat oder auch in Kombination eingesetzt werden.