Klinischer BereichInnere Medizin

Hier finden Sie die für den oben angegebenen Klinischen Bereich verfügbaren krankheitsbezogenen Genpanels.

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Die Liste der gebietsbezogenen Erkrankungen zeigt die nach aktueller wissenschaftlicher Datenlage genetisch bedingten Erkrankungen, bei denen eine humangenetische Untersuchung sinnvoll ist. Eine genetische Untersuchung sollte gezielt und nur dann vorgenommen werden, wenn eine Verdachtsdiagnose vorliegt, die nur durch einen humangenetischen Befund ausgeschlossen oder gesichert werden kann. Die Patientinnen/Patienten sind dann in jedem Fall entsprechend aufzuklären, und es soll eine genetische Beratung angeboten werden (siehe GenDG §§ 9, 10). Bei vorgeburtlichen genetischen Untersuchungen ist eine schwangere Frau grundsätzlich genetisch zu beraten (GenDG § 15).

Mittels molekulargenetischer Diagnostik werden auch die erblichen Ursachen von zahlreichen Erkrankungen in der Inneren Medizin abgeklärt. Das Ziel ist hierbei, Abweichungen vom Referenzgenom („Wildtyp“) festzustellen und dann ggf. zwischen neutralen Varianten und pathogenen Mutationen zu unterscheiden, die für die physiologische Entwicklung und störungsfreie Funktion aller normalen Zellen von Bedeutung sind. Die Vererbungsmuster internistischer Erkrankungen stellen die Grundlagen der genetischen Beratung dar für die Patienten, Risikopersonen und betroffene Familien. In den letzten 30 Jahren wurden tausende Gene charakterisiert, die internistische Erkrankungen hervorrufen bzw. zur Entwicklung beitragen. Aktuelle Ergebnisse der medizinischen Forschung wirken sich unmittelbar auf das diagnostische Vorgehen im Labor und in der Aufklärung bzw. genetischen Beratung aus. Beispielsweise können Mutationen in unabhängigen Genen auf verschiedenen Chromosomen klinisch nicht differenzierbare Symptombilder hervorrufen („Lokus-Heterogenität“). Andererseits führen verschiedene Mutationen in ein und demselben Gen zu klinisch offenbar separierten Krankheitsentitäten („Allelische Heterogenität“).

Formalgenetisch und ätiologisch lassen sich folgende Gruppen internistischer Erkrankungen unterscheiden:

• monogene Erkrankungen (autosomale oder X-chromosomale Vererbung)
• digene Erbleiden, die sich nur manifestieren, wenn gleichzeitig Mutationen jeweils heterozygot in zwei unterschiedlichen Genen vorliegen. Physiologischerweise bilden die beiden normalen Genprodukte zusammen funktionelle Heterodimere. Digene Vererbung betrifft ~3% der Erbkrankheiten neben den klassischen autosomalen und X-gekoppelten Leiden.
• mitochondriale Erkrankungen (maternale oder autosomale Vererbung)
• multifaktoriell bedingte Erkrankungen (Interaktion von mehreren bis vielen Genen plus Umwelt-Faktoren)

Die Vielzahl und Komplexität internistischer Erkrankungen kann hier nicht in der notwendigen Breite dargestellt werden. Eine ganze Reihe (auch mit) zur Inneren Medizin zu rechnende Krankheitsgruppen sind unter den Disziplinen Allgemeinmedizin, Angiologie, Diabetologie, Endokrinologie, Gastroenterologie, Hämatologie, Kardiologie, Nephrologie, Onkologie, Pneumologie und Rheumatologie etc. abgehandelt. Daher wird hier nur bevorzugt die Molekulargenetik von Krankheiten der Leber und Gerinnung angerissen. Diese Erkrankungen treten häufig sporadisch auf – gibt es dennoch eine genetische (Mit-)Ursache? Vererbte internistische Leiden beruhen nachgewiesenermaßen auf genetischen Veränderungen und führen zu mannigfaltigen Störungen in den Proteinen, die mit veränderten Stoffwechsellagen verknüpft sind. Die DNA-Diagnostik umfasst daher oftmals ein gestuftes Vorgehen, in dem zunächst die häufigsten Mutationen getestet werden, bevor durch umfangreichere und kostenintensivere panel-Verfahren auch die ganz seltenen genetischen Ursachen in parallelen Ansätzen eruiert werden. Aufgefundene Mutationen bzw. alle Varianten mit unklarer Bedeutung (VUS) werden durch DNA-Sequenzanalyse mit Sanger-Technik verifiziert. Nachfolgend sind deshalb nur drei der häufigeren Krankheitsgruppen angeführt.

Die erbliche Hämochromatose ist durch die exzessive Ansammlung von Eisen im Gewebe mit Gewebeschäden charakterisiert. Neben systemischen Symptomen, Lebersymptomen treten Kardiomyopathie, Diabetes und Gelenkbeteiligungen auf. Die Diagnose erfolgt durch erhöhte Serumferritin-, Eisen- und Transferrinsättigung und wird meist durch abgestuft durchgeführte DNA-Tests oder auch direkt im 8-Gene panel bestätigt. In Abhängigkeit vom mutierten Gen werden die hereditären Hämochromatosen Typ 1–5 unterschieden: Typ 1, Mutationen im HFE Gen; Typ 2 (juvenile Form), Mutationen in den HJV (Typ 2A) und HAMP Genen (TYP2B); Typ 3, Mutationen im TFR2 Gen; Typ 4 (Ferroportin-Krankheit), Mutationen im SLC40A1 Gen; Typ 5, FTH1 Gen. Sehr seltenere genetische Störungen können eine Leber-Überlastung hervorrufen, wobei das Krankheitsbild von Symptomen des Versagens anderer Organe dominiert wird (z.B. Anämie bei Atransferrinämie [TF-Gendefekt] oder neurologische Defekte bei systemischer Hämosiderose bei Aceruloplasminämie [CP-Genmutationen]). Bei Morbus Wilson liegt eine Kupfer-Akkumulation vor, da Kupfer unzureichend ausgeschieden wird. Neben laborchemischen Tests, Leberbiopsie und der augenärztlichen Untersuchung kann die genetische Ursache dieser autosomal rezessiv vererbten hepatolentikulären Degeneration durch Mutationsnachweis im ATP7B-Gen definiert werden.

Eine primäre Hämostase leisten bereits die Blutgefäße, sie ziehen sich auf Druck/Verletzung zusammen. Thrombozyten heften sich an der Gefäßinnenwand an und verkleben. Zur Analyse genetischer Defekte der primären Hämostase stehen Gen panels für Makrothrombozytopenien, Thrombozytenfunktionsstörungen/ Thrombozytopathien und Thrombozytopenien zur Verfügung. Bei der eigentlichen Blutgerinnung sind >30 verschiedene Faktoren beteiligt. Letztlich entsteht unlösliches Fibrin aus der Vorstufe Fibrinogen. Im Zusammenhang mit ausschließlich initial oder nur unzureichend ausdiagnostizierten Gerinnungsstörungen wird mitunter allein das erbliche von Willebrand-Jürgens Syndrom molekulargenetisch anhand des vergleichsweise großen VWF-Gens analysiert, wiewohl sehr umfangreiche panels zur differentialdiagnostischen Abklärung zur Verfügung stehen, incl. der Gene für die einzelnen Faktoren F2, F5, F7, F8, F9, F10, F11, F12, F13A1, der Fibrinogen Polypeptide u.a.m., demnach insgesamt für mindestens zwei Dutzend verschiedener Proteine.

Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine autosomal-dominant vererbte Störung des Lipidmetabolismus vor allem hervorgerufen durch vermehrtes „low density lipoprotein“ (LDL). Der fundamentale Defekt besteht in hepatischer VLDL-Partikel Überproduktion, die Lipoprotein-Veränderungen initiiert mit dem Endergebnis höherer LDL-Spiegel. FH ist ein wesentlicher Risikofaktor insbesondere für arteriosklerotische Erkrankungen, koronare Herzkrankheit sowie zerebrale Durchblutungsstörungen und Thrombosen. Diese Stoffwechselstörung basiert zum einen auf >1000 Mutationen im LDL-Rezeptorgen. Mutationen in den Apolipoprotein B 100- und LDL-Rezeptor-Adaptor-Protein-Genen führen zur gestörten Clearance von LDL-Cholesterin. Heterozygote Formen der FH treten mit 2‰ Prävalenz auf, Homozygotie ist sehr selten, aber mit ausgeprägter klinischer Symptomatik im frühen Kindesalter mit Xanthomen, Xanthelasmen, cornealem „Greisenbogen“ und Arteriosklerose. Hierfür steht die Gen panel-Analytik zur Verfügung.